TNF抑制剂不仅可与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）结合抑制IL-1、IL-6 等炎症介质的释放，还会通过巨噬细胞、B细胞或T细胞等免疫机制的激活来缓解AS患者关节炎症的疼痛和损伤，减慢成骨分化增强导致的病理性成骨^[6]，从而延缓AS患者的影像学进展。TNFi常用于治疗AS、类风湿性关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、溃疡性结肠炎（UC）等疾病^[7]，并在临床实践中显示出良好的治疗效果。目前被批准用于AS的TNF抑制剂包括阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗以及依那西普。

阿达木单抗（ADL）是一种作用于TNF-α IgG1的全人源重组单克隆抗体，具有高亲和力的特点。已有研究证实其治疗AS的安全性和有效性，ADL可显著且持续地减少急性炎症病变，同时可以改善AS患者的肠道菌群丰度^[8]。

戈利木单抗（GOL）通过靶向中和可溶性和跨膜活性形式的TNF-α，阻止其与TNF受体结合，从而抑制TNF的生物活性。戈利木单抗于2009年被美国和欧洲批准上市用于治疗AS，其给药频率较低，研究表明患者可获得长期的临床改善，并且安全性与其他TNFi没有差异^[9]。

依那西普（ETA）是一种重组可溶性TNF-α受体融合蛋白，与其他生物制剂相比，依那西普具有起效快、不良反应小和耐受性好等特点^[10]。它通过结合和灭活可溶性细胞结合的TNF和淋巴毒素α，阻断TNF-α与细胞表面TNF-α受体的结合，进而抑制TNF-α受体介导的异常免疫反应和炎症过程。

IL-17主要由活化的Th17淋巴细胞分泌，被认为是AS的新型治疗靶点。IL-17抑制剂可直接或间接激活基质中的软骨细胞和成骨细胞，通过抑制基质金属蛋白和一氧化氮合酶，抑制软骨破坏过程。通过抑制IL-17与上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、单核细胞和树突状细胞的相互作用，可以减少IL-1、TNF和IL-6等炎症因子的释放，从而减轻炎症性骨破坏^[11]。基于高质量随机对照试验（RCT）的网络荟萃分析结果表明，IL-17抑制剂是效力最强、耐受性最好的生物药物^[12]。

苏金单抗（SEC）是最早靶向游离IL-17α的分子之一，在减轻AS的症状过程中疗效显著，于2016年在美国和欧洲获批使用^[13]。苏金单抗具有较高的安全性，不易出现潜伏性混合感染和联合再激活等现象^[14]。

依奇珠单抗（IXE）是一种抗IL-17α的高亲和性单克隆抗体，可有效改善健康相关的生活质量和减少MRI的炎症方面，适用于未使用过生物制剂或对TNFi不耐受的AS患者^[15]。

IL-23是AS另一个重要的炎症通路，IL-23是一种异二聚体细胞因子，其中IL-23驱动的炎症可导致AS中新骨的形成。作为全人源性IgG1单克隆抗体，乌司奴单抗（UST）可以靶向IL-12/23相互作用的p40亚基，同时抑制IL-12和IL-23^[9]。研究显示，乌司奴单抗可以有效减轻AS患者的炎症，改善强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）^[16]。另有证据表明古塞奇尤单抗在第24周可显著改善AS患者的体征和症状，改善持续或进一步增加到第52周^[17]。然而，一项瑞莎珠单抗治疗AS的相关临床研究显示，与安慰剂相比，在第12周接受瑞莎珠单抗治疗的患者达到ASAS40应答的比例没有明显改善^[18]。

TNF抑制剂在临床使用过程中会产生耐药性，只对60%~70%的患者有效，其中可能涉及到抗药抗体生成、靶点变异及个体免疫状态失衡^[19]。常见的耐药类型为原发性耐药（初始无应答）和继发性耐药（疗效逐渐丧失），原发性耐药定义为生物制剂治疗3~6个月后无临床或实验室改善；继发性耐药则指初始治疗有效后疗效逐渐丧失（通常≥6个月），需排除感染、依从性差或非炎症性疼痛（假性耐药）等情况^[20]。

同时，生物制剂具有高度免疫原性，通常会引发机体对它们的免疫反应，通过免疫应答激活T细胞和B细胞，高达70%的患者会表现出免疫原性^[21]。虽然全人源化mAb一定程度上可以降低免疫原性，并显示出与人内源性IgG相似的特性，但它们无法完全消除mAb免疫原性。生物制剂的免疫原性主要表现在产生抗药物抗体（ADA），ADAs可分为两大类：中和性ADA和非中和性ADA。中和性ADA可直接阻断和干扰生物制剂与其所需靶标结合的功能活性；而非中和ADA虽然会与生物治疗药物结合，但作用区域不会影响药物与靶标结合的能力^[22]。

目前研究表明影响ADA形成的因素与患者本身和药物相互作用有关，ADA的形成会改变药物的生物利用度、药代动力学和药效学特性，并且通常会降低药物疗效。患者个体因素在耐药性形成中的作用包括遗传背景差异、免疫系统状态和合并用药等，例如携带HLA-DRB1*04等位基因的患者更易产生抗药抗体，而合并使用免疫抑制剂（如甲氨蝶呤）可降低抗药抗体发生率^[19]。

生物制剂临床上ADA的形成可能导致严重的不良免疫反应，并且还存在许多与其特定靶点相关的不良反应，包括癌症、自身免疫性疾病以及心脏毒性等器官特异性不良事件^[23]。使用生物制剂治疗时，4~82周会出现眼部表现，最常见的为前葡萄膜炎^[24]。慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病是TNFi应用过程中存在的较为罕见的不良反应，其特征是虚弱、感觉功能障碍以及反射减弱或消失^[25]。药物吸收与分布也会产生不良反应，包括注射部位反应，轻度过敏反应以及胃肠道不适，严重者会加重感染风险。例如，接受依那西普治疗的患者在治疗的前6个月会导致合并鼻咽炎（15%）和上呼吸道感染（6%）的风险显著增加^[26]。

治疗药物监测（TDM）是一种临床决策工具，旨在优化生物药物的使用，为AS患者提供个性化药物。鉴于患者血清浓度的个体间和个体内差异性很高，生物药物的TDM至关重要^[27]。TDM涉及到测量血清药物浓度和ADA水平，被证明是及时评估药物治疗效果的有效工具。主动TDM在患者管理中的重要性体现在根据测量时间将生物制剂的浓度维持在治疗窗口内，防止疾病复发并降低并发症的风险^[28]。一项基于AS患者采用阿达木单抗治疗的前瞻性队列研究结果表明治疗12周的阿达木单抗稳态谷浓度大于9.8 μg/ml与临床应答相关，量效关系曲线显示谷浓度维持在8～12 μg/ml时，患者治疗获益较为理想^[29]。

评估临床抗药物抗体的经典方法是酶联免疫吸附测定（ELISA），然而当检测非特异性相互作用时，可能会出现混杂因素，部分原因是二抗介导的信号放大^[30]。而电化学发光免疫分析（ECLIA）是一种免疫测定法，适用于单个样本，特异性优于ELISA，持续时间短且流程自动化，但对仪器设备要求较高^[31]。近年来，液相色谱与串联质谱（LC-MS/MS）联用被应用于蛋白质定量，该技术通过与免疫捕获步骤相结合以从生物样品中提取抗药物抗体，是测量ADA的新型平台^[32]。此外，表面等离子体共振（SPR）可实时监测抗原-抗体结合引起的折射率变化，动态分析抗体亲和力，但一般仅用于研究抗体动力学而非临床常规检测^[33]。

通过多中心临床试验可招募不同地区、不同病情阶段和多种疾病亚型的患者，使得研究样本能更全面地反映真实情况。此外，统一的标准和严格的质量控制能够保证数据的准确性，精准评估治疗效果。目前，已开展多项与AS相关的临床试验。例如，一项为期24周的4期多中心、前瞻性研究表明皮下注射戈利木单抗（50 mg）对患有AS的成年印度患者是安全有效的^[34]。此外，在俄罗斯23个中心招募AS患者对IL-17抑制剂进行为期17个月的临床试验，收集患者治疗12、24和52周的就诊后数据，结果显示在用药第一年该药物表现出高保留率、良好的安全性和持续疗效^[35]。除此以外，随着生物制剂在临床实践中的应用范围扩大，可在真实世界中发现更多安全性特征以及联合治疗的可行性。例如，一项真实世界中不同种类生物制剂治疗强直性脊柱炎的前瞻性观察性队列研究表明IL-17与TNFi在改善疾病活动度上几乎无差异，但IL-17抑制剂在减轻患者焦虑和抑郁症状方面可能更具优势^[36]。

现有生物制剂在临床应用中面临的耐药性挑战和免疫相关不良反应，凸显了开发新型靶向生物制剂的迫切临床需求^[37]。借助开展相关研究，让新一代药物可以更精确地作用于致病分子或者细胞，降低对正常免疫功能的干扰，并且避免与非靶点分子特异性结合而引发不良免疫反应。对于下一代生物制剂的研发，聚焦免疫原性优化、分子特异性增强及精准递送技术，如UST采用全人源IgG1结构，免疫原性低于嵌合抗体（如英夫利昔单抗）。此外，通过取代一个或几个氨基酸来降低片段可结晶（Fc）区域与免疫受体的亲和力，称为Fc沉默，是降低单克隆抗体治疗药物免疫效应器功能的既定方法^[38]。而机器学习多被应用于耐药预测和靶点筛选，利用该技术可构建标准化、动态化的数据管理体系，并通过多中心验证与可解释性提升模型的临床实用性。

通过综合分析基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等多层面生物信息，全面解析AS发病的作用通路及关键靶点，从而了解疾病状态和药物作用机制，可以实现精准预测药物疗效^[39]。例如，网络药理学与分子对接技术可以用于处理和分析多组学数据，揭示生物制剂的作用规律和网络；系统生物学方法可以用于构建生物制剂治疗AS的作用模型，预测其药效和副作用^[40]。

AS作为一种常见的免疫性疾病，其病理发展可能导致患者身体结构损害和功能显著下降，进而严重影响生活质量。近年来，大量的临床研究和真实世界数据不断证实了生物制剂在安全性和有效性方面的可靠性，尤其在缓解AS相关症状、恢复生理功能以及改善脊柱活动度方面展现出显著的疗效。这些研究成果为治疗策略的制定及患者随访管理提供了重要的理论依据。相信通过不断发展基础科学研究，深入探讨生物制剂的药物耐受性机制，未来可进一步改善AS患者的生存质量。