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患者，男，43岁，强直性脊柱炎7年，未予正规治疗，2018年9月开始注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（益赛普）皮下注射治疗：第1个月25 mg biw，第2个月25 mg qw，第3个月以后25 mg qow，病情缓解，患者无炎症性肠病的个人或家族史。2019年6月患者无明显诱因出现低热，未予治疗，休息1周后自行好转。7月1日再次出现发热，患者停用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，最高体温37.5 ℃，无乏力、寒战、盗汗，无腹痛、腹泻、便血，无咳嗽、咳痰，于上海市第七人民医院就诊，血常规：白细胞计数12.50×109/L、中性粒细胞9.94×109/L、中性粒细胞百分比79.5%，予抗炎治疗后退热，之后低热间断出现，复查血常规均提示白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白偏高。7月18日于长海医院查下腹部CT：回肠末段管壁增厚伴渗出，与膀胱上臂分界不清，建议进一步检查。患者期间有反复尿频、尿急症状，7月24日于长海医院经肛小肠镜检查示：回盲瓣、小肠多发溃疡（克罗恩病可能），同时活检取病理送检，病理报告回示：（回肠末端）溃疡伴黏膜慢性炎症。7月30日行直肠彩超：直肠腔内可见区域未见明显异常回声；结核感染T细胞斑点试验（TSPOT）阴性；自身抗体谱未见明显异常。8月22日于长海医院行小肠三维CT：回肠多段管壁增厚，管腔狭窄，符合克罗恩病。患者被确诊为克罗恩病（CD），期间予以全肠内营养治疗，发热及尿频、尿急等症状完全消失，一般情况改善。由于在重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗期间开始出现肠道症状，2019年8月20日风湿科会诊，停用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，在排除机会感染等禁忌后，分别于9月4日、9月22日、10月24日行英夫利西单抗（400 mg静脉滴注）治疗，患者经治疗后临床指标恢复正常，肠道症状明显改善，目前仍继续英夫利西单抗治疗。
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强直性脊柱炎（AS）患者中有5%~10%伴有炎症性肠病（IBD），约50%的AS患者可有内镜或组织学的肠道炎症表现，且CD比溃疡性结肠炎（UC）更为常见[1]。在对AS患者的随访研究显示，有6%的患者可发展成IBD，而在组织学上有肠道慢性炎症病变的AS患者，15%~25%会发展为临床症状明显的CD[2]，而有IBD个人史或家族史的AS患者，接受肿瘤坏死因子-α（TNF-α）受体抗体融合蛋白治疗的患者引起IBD的风险会增加10倍[3]。
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TNF-α是一种有效的促炎细胞因子，是炎症过程的重要调节因子，包括诱导细胞因子产生，黏附分子表达和促炎细胞活化等[4]。几种自身免疫性TNF-α受体抗体融合蛋白疾病的发病机制包括类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、幼年特发性关节炎（JIA）、IBD，牛皮癣和银屑病关节炎（PsA）都与炎症部位的TNF-α水平明显升高相关[5]。TNF-α抑制剂可以中和TNF-α诱导的信号转导，能够诱导产生TNF-α的免疫细胞的凋亡，并能够减少其他免疫细胞产生的下游炎症相关因子的水平[6]。
TNF-α抑制剂包括单克隆抗体（英夫利昔单抗、阿达木单抗等）、聚乙二醇人源化Fab片段（赛妥珠单抗）、与人IgG1结合的人p75 TNF-α可溶性受体蛋白的重组二聚体（TNF-α受体抗体融合蛋白）[7]。TNF-α受体抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎时，成人推荐剂量为每次25 mg ih biw，每次间隔3~4 d。长期的随访研究证实了TNF-α受体抗体融合蛋白治疗AS的安全性和有效性[8]。
TNF-α抑制剂最常见的不良反应是注射或输注部位的轻度至中度瘙痒、疼痛、肿胀和发红。然而，TNF-α抑制剂还可能诱发多种疾病，包括自身免疫或自身炎症性疾病，包括牛皮癣、化脓性汗腺炎、IBD、葡萄膜炎、结节病和其他肉芽肿性疾病（环状肉芽肿、间质性肉芽肿性皮炎）、肺结节病、血管炎、白癜风和脱发等[7]。
本例患者强制性脊柱炎7年，既往无IBD个人或家族史，尽管AS疾病发展过程中有新发IBD的风险，但TNF-α抑制剂的反常应答也应被认为是触发IBD发病的原因[9]。所有TNF-α抑制剂已被广泛用于AS的治疗。而与单克隆抗体不同，TNF-α受体抗体融合蛋白对IBD无效。英夫利昔单抗与可溶性TNF-α的单体和三聚体结合，而TNF-α受体抗体融合蛋白仅与三聚体结合。前者与可溶性TNF-α形成稳定的复合物，而后者形成相对不稳定的复合物。两者结构差异及与可溶性TNF-α结合特性的差异，使得两者虽可结合并中和可溶性TNF-α，但对表达跨膜TNF-α的细胞（巨噬细胞和T细胞）的清除作用不同，单克隆抗体制剂的清除作用似乎更强[10-11]。这可能是TNF-α受体抗体融合蛋白引起CD的原因，但具体的机制还有待进一步研究。
该患者使用TNF-α受体抗体融合蛋白半年，无其他用药史，无IBD个人史及家族史，与CD之间存在明确的时间关系，同时有TNF-α受体抗体融合蛋白治疗AS期间诱发CD的类似不良反应报道[12]，综合分析认为该患者新发CD疑由注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白引起。
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一项评估风湿性关节炎（主要为AS或相关SpA）患者应用TNF-α抑制剂治疗后新发IBD的研究中，在治疗期间出现新发IBD主要类型为CD（94%），UC则不常见（6%）。大多数（87.5%）出现肠道症状的患者是接受TNF-α受体抗体融合蛋白治疗的。在停用TNF-α抑制剂或改用单克隆抗体药物后，所有报告患者的肠道症状均明显缓解[13]。同时Tolu等[12]分析了2000—2018年间使用TNF-α抑制剂治疗AS期间出现新发IBD病例，几乎所有报告的患者在停止使用TNF-α抑制剂或改用单克隆抗体药物对IBD及AS进行治疗，均得到了令人满意的临床结局。
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随着生物制剂研究的发展，TNF-α抑制剂已经成为AS及IBD等自身免疫性疾病的主要治疗手段，同时在治疗AS时，与TNF-α抑制剂相关的肠病患者的数量可能将会增加。该病例提示我们，对于AS患者，使用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白时，应提高警惕，尤其是有IBD病史的患者，在药物使用过程中出现肠道症状时，应进行肠镜检查，保证用药安全。目前该患者换用英夫利西单抗治疗后，取得了较好的疗效。
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关键词:
- 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白 /
- 炎症性肠病 /
- 克罗恩病 /
- 强直性脊柱炎 /
- 药物副反应报告系统
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1. 病例资料
患者，男，43岁，强直性脊柱炎7年，未予正规治疗，2018年9月开始注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（益赛普）皮下注射治疗：第1个月25 mg biw，第2个月25 mg qw，第3个月以后25 mg qow，病情缓解，患者无炎症性肠病的个人或家族史。2019年6月患者无明显诱因出现低热，未予治疗，休息1周后自行好转。7月1日再次出现发热，患者停用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，最高体温37.5 ℃，无乏力、寒战、盗汗，无腹痛、腹泻、便血，无咳嗽、咳痰，于上海市第七人民医院就诊，血常规：白细胞计数12.50×109/L、中性粒细胞9.94×109/L、中性粒细胞百分比79.5%，予抗炎治疗后退热，之后低热间断出现，复查血常规均提示白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白偏高。7月18日于长海医院查下腹部CT：回肠末段管壁增厚伴渗出，与膀胱上臂分界不清，建议进一步检查。患者期间有反复尿频、尿急症状，7月24日于长海医院经肛小肠镜检查示：回盲瓣、小肠多发溃疡（克罗恩病可能），同时活检取病理送检，病理报告回示：（回肠末端）溃疡伴黏膜慢性炎症。7月30日行直肠彩超：直肠腔内可见区域未见明显异常回声；结核感染T细胞斑点试验（TSPOT）阴性；自身抗体谱未见明显异常。8月22日于长海医院行小肠三维CT：回肠多段管壁增厚，管腔狭窄，符合克罗恩病。患者被确诊为克罗恩病（CD），期间予以全肠内营养治疗，发热及尿频、尿急等症状完全消失，一般情况改善。由于在重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗期间开始出现肠道症状，2019年8月20日风湿科会诊，停用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，在排除机会感染等禁忌后，分别于9月4日、9月22日、10月24日行英夫利西单抗（400 mg静脉滴注）治疗，患者经治疗后临床指标恢复正常，肠道症状明显改善，目前仍继续英夫利西单抗治疗。
2. 讨论
2.1 强直性脊柱炎与炎症性肠病
强直性脊柱炎（AS）患者中有5%~10%伴有炎症性肠病（IBD），约50%的AS患者可有内镜或组织学的肠道炎症表现，且CD比溃疡性结肠炎（UC）更为常见[1]。在对AS患者的随访研究显示，有6%的患者可发展成IBD，而在组织学上有肠道慢性炎症病变的AS患者，15%~25%会发展为临床症状明显的CD[2]，而有IBD个人史或家族史的AS患者，接受肿瘤坏死因子-α（TNF-α）受体抗体融合蛋白治疗的患者引起IBD的风险会增加10倍[3]。
2.2 TNF-α受体抗体融合蛋白治疗AS期间的反常应答触发IBD
TNF-α是一种有效的促炎细胞因子，是炎症过程的重要调节因子，包括诱导细胞因子产生，黏附分子表达和促炎细胞活化等[4]。几种自身免疫性TNF-α受体抗体融合蛋白疾病的发病机制包括类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、幼年特发性关节炎（JIA）、IBD，牛皮癣和银屑病关节炎（PsA）都与炎症部位的TNF-α水平明显升高相关[5]。TNF-α抑制剂可以中和TNF-α诱导的信号转导，能够诱导产生TNF-α的免疫细胞的凋亡，并能够减少其他免疫细胞产生的下游炎症相关因子的水平[6]。
TNF-α抑制剂包括单克隆抗体（英夫利昔单抗、阿达木单抗等）、聚乙二醇人源化Fab片段（赛妥珠单抗）、与人IgG1结合的人p75 TNF-α可溶性受体蛋白的重组二聚体（TNF-α受体抗体融合蛋白）[7]。TNF-α受体抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎时，成人推荐剂量为每次25 mg ih biw，每次间隔3~4 d。长期的随访研究证实了TNF-α受体抗体融合蛋白治疗AS的安全性和有效性[8]。
TNF-α抑制剂最常见的不良反应是注射或输注部位的轻度至中度瘙痒、疼痛、肿胀和发红。然而，TNF-α抑制剂还可能诱发多种疾病，包括自身免疫或自身炎症性疾病，包括牛皮癣、化脓性汗腺炎、IBD、葡萄膜炎、结节病和其他肉芽肿性疾病（环状肉芽肿、间质性肉芽肿性皮炎）、肺结节病、血管炎、白癜风和脱发等[7]。
本例患者强制性脊柱炎7年，既往无IBD个人或家族史，尽管AS疾病发展过程中有新发IBD的风险，但TNF-α抑制剂的反常应答也应被认为是触发IBD发病的原因[9]。所有TNF-α抑制剂已被广泛用于AS的治疗。而与单克隆抗体不同，TNF-α受体抗体融合蛋白对IBD无效。英夫利昔单抗与可溶性TNF-α的单体和三聚体结合，而TNF-α受体抗体融合蛋白仅与三聚体结合。前者与可溶性TNF-α形成稳定的复合物，而后者形成相对不稳定的复合物。两者结构差异及与可溶性TNF-α结合特性的差异，使得两者虽可结合并中和可溶性TNF-α，但对表达跨膜TNF-α的细胞（巨噬细胞和T细胞）的清除作用不同，单克隆抗体制剂的清除作用似乎更强[10-11]。这可能是TNF-α受体抗体融合蛋白引起CD的原因，但具体的机制还有待进一步研究。
该患者使用TNF-α受体抗体融合蛋白半年，无其他用药史，无IBD个人史及家族史，与CD之间存在明确的时间关系，同时有TNF-α受体抗体融合蛋白治疗AS期间诱发CD的类似不良反应报道[12]，综合分析认为该患者新发CD疑由注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白引起。
2.3 CD合并AS治疗
一项评估风湿性关节炎（主要为AS或相关SpA）患者应用TNF-α抑制剂治疗后新发IBD的研究中，在治疗期间出现新发IBD主要类型为CD（94%），UC则不常见（6%）。大多数（87.5%）出现肠道症状的患者是接受TNF-α受体抗体融合蛋白治疗的。在停用TNF-α抑制剂或改用单克隆抗体药物后，所有报告患者的肠道症状均明显缓解[13]。同时Tolu等[12]分析了2000—2018年间使用TNF-α抑制剂治疗AS期间出现新发IBD病例，几乎所有报告的患者在停止使用TNF-α抑制剂或改用单克隆抗体药物对IBD及AS进行治疗，均得到了令人满意的临床结局。
3. 小结
随着生物制剂研究的发展，TNF-α抑制剂已经成为AS及IBD等自身免疫性疾病的主要治疗手段，同时在治疗AS时，与TNF-α抑制剂相关的肠病患者的数量可能将会增加。该病例提示我们，对于AS患者，使用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白时，应提高警惕，尤其是有IBD病史的患者，在药物使用过程中出现肠道症状时，应进行肠镜检查，保证用药安全。目前该患者换用英夫利西单抗治疗后，取得了较好的疗效。
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[1] RUDWALEIT M, BAETEN D. Ankylosing spondylitis and bowel disease[J]. Best Pract Res Clin Rheumatol,2006,20(3):451-471. doi: 10.1016/j.berh.2006.03.010 [2] SMALE S, NATT R S, ORCHARD T R, et al. Inflammatory bowel disease and spondylarthropathy[J]. Arthritis Rheum,2001,44(12):2728-2736. doi: 10.1002/1529-0131(200112)44:12<2728::AID-ART459>3.0.CO;2-8 [3] BRAUN J, BARALIAKOS X, LISTING J, et al. Differences in the incidence of flares or new onset of inflammatory bowel diseases in patients with ankylosing spondylitis exposed to therapy with anti-tumor necrosis factor alpha agents[J]. Arthritis Rheum,2007,57(4):639-647. doi: 10.1002/art.22669 [4] MOUDGIL K D, CHOUBEY D. Cytokines in autoimmunity: role in induction, regulation, and treatment[J]. J Interferon Cytokine Res,2011,31(10):695-703. doi: 10.1089/jir.2011.0065 [5] LI P, ZHENG Y, CHEN X. Drugs for autoimmune inflammatory diseases: from small molecule compounds to anti-TNF biologics[J]. Front Pharmacol,2017,8:460. doi: 10.3389/fphar.2017.00460 [6] NIELSEN O H, AINSWORTH M A. Tumor necrosis factor inhibitors for inflammatory bowel disease[J]. N Engl J Med,2013,369(8):754-762. doi: 10.1056/NEJMct1209614 [7] TOUSSIROT É, AUBIN F. Paradoxical reactions under TNF-α blocking agents and other biological agents given for chronic immune-mediated diseases: an analytical and comprehensive overview[J]. RMD Open,2016,2(2):e000239. doi: 10.1136/rmdopen-2015-000239 [8] BRANDT J, LISTING J, HAIBEL H, et al. Long-term efficacy and safety of etanercept after readministration in patients with active ankylosing spondylitis[J]. Rheumatology (Oxford),2005,44(3):342-348. doi: 10.1093/rheumatology/keh475 [9] ÜSKÜDAR CANSU D, ÜSKÜDAR TEKE H, TEMEL T, et al. Do anti-TNF agents increase the risk of inflammatory bowel disease evolution in patients with ankylosing spondylitis? real life data[J]. J Natl Med Assoc,2019,111(3):262-269. doi: 10.1016/j.jnma.2018.10.003 [10] HORIUCHI T, MITOMA H, HARASHIMA S, et al. Transmembrane TNF-alpha: structure, function and interaction with anti-TNF agents[J]. Rheumatology (Oxford),2010,49(7):1215-1228. doi: 10.1093/rheumatology/keq031 [11] SCALLON B, CAI A, SOLOWSKI N, et al. Binding and functional comparisons of two types of tumor necrosis factor antagonists[J]. J Pharmacol Exp Ther,2002,301(2):418-426. doi: 10.1124/jpet.301.2.418 [12] TOLU S, REZVANI A, HINDIOGLU N, et al. Etanercept-induced Crohn's disease in ankylosing spondylitis: a case report and review of the literature[J]. Rheumatol Int,2018,38(11):2157-2162. doi: 10.1007/s00296-018-4165-3 [13] TOUSSIROT É, HOUVENAGEL É, GOËB V, et al. Development of inflammatory bowel disease during anti-TNF-α therapy for inflammatory rheumatic disease: a nationwide series[J]. Joint Bone Spine,2012,79(5):457-463. doi: 10.1016/j.jbspin.2011.10.001 -
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