患者，男，17岁，体重60 kg，2020-05-04因“车祸致左足开放性外伤，出血30 min”入院，主要诊断为足部开放性损伤伴骨折、足部损伤、跟腱断裂。05-05行Ⅰ期清创+骨折切开复位内固定+跟腱修复+甲床修复术，术后头孢呋辛预防48 h。05-07手术切口感染，给予头孢呋辛治疗，05-08行Ⅱ期清创+创面封闭式负压引流术。05-11出现发热，体温最高38.2 ℃，炎性指标异常升高，换用万古霉素1.0 g ivgtt q12h。05-12切口分泌物培养+药敏示：MRSA、多重耐药，万古霉素敏感。05-19行Ⅲ期左足清创+带蒂皮瓣转移修复+跟腱修复术，头孢呋辛1.5 g ivgtt q8h预防感染，术后次日切口感染，体温最高38.7 ℃，换用万古霉素1.0 g ivgtt q12h抗感染治疗。其他治疗：Ⅰ～Ⅲ期术后常规氟比洛芬酯注射液镇痛3 d，Ⅲ期术后地塞米松抗炎、甘油果糖消肿、氟比洛芬酯注射液镇痛3 d，改为双氯芬酸钠胶囊。05-22万古霉素血药浓度检测为4.08 μg/ml，05-23调整万古霉素剂量为1.0 g ivgtt q8h，停用甘油果糖、地塞米松，05-26停用双氯芬酸钠胶囊。05-25、05-29复测万古霉素血药浓度为8.41和10.23μg/ml。在增加万古霉素剂量的次日上午，患者出现面部潮红症状，调慢滴速，症状缓解至消失，未再出现类似ADR。05-29出现急性肝损伤，停用万古霉素，给予甘草酸二铵保肝治疗1周，06-04切口恢复良好，准予出院。两周后随访，肝功能恢复正常。

术后第3天，患者发生足部切口感染，且为入院48 h后发生，予头孢呋辛治疗，体温、炎性指标未得到明显改善，临床药师高度怀疑为医院获得性MRSA。根据《哈里森感染病学》皮肤软组织感染治疗，对于社区或医院获得性金黄色葡萄球菌感染，对β-内酰胺类抗生素无应答，需换用抗MRSA药物治疗。临床药师建议换用万古霉素1.0 g ivgtt q12h治疗，医师采纳意见,当晚患者体温恢复正常。Ⅲ期手术预防用药，临床药师针对患者本次住院已检出MRSA，且近半年骨科MRSA检出率为62.5%，建议调整为万古霉素^[5]，但医师未采纳药师建议。

术后第3天，出现切口红肿热痛、大量渗出、发热，诊断外科切口感染明确，选择万古霉素。临床药师根据未接受血液透析的成人胃肠外万古霉素剂量推荐表^[6]，结合患者体重、非重症感染、肌酐清除率指标，推荐初始剂量为1.0 g ivgtt q12 h。

患者05-29因出现急性肝损伤，根据《万古霉素临床应用专家共识》^[4]推荐疗程为7～14 d，患者用药9 d，临床药师根据患者临床症状无明显红肿热痛，炎性指标趋于正常，可停用抗菌药物治疗。

05-19行Ⅲ期术后次日，切口出现感染征象，给予万古霉素抗感染治疗。05-20至05-23患者切口感染部位症状缓解不明显，一直低热状态。临床药师建议行万古霉素血药浓度监测，同时建议停用可能影响万古霉素血药浓度的甘油果糖，并参考《万古霉素个体化给药临床药师指引》^[7]调整其剂量为1.0 g ivgtt q8 h。万古霉素剂量调整前血药浓度为4.08 μg/ml，调整后复测2次血药浓度分别为8.41、10.23 μg/ml。通过停用甘油果糖、TDM、调整万古霉素剂量，患者血药浓度显著升高，并达到有效治疗浓度^[4]。

影响成年患者体内万古霉素的浓度因素包括年龄、中重度外周水肿、肾功能异常、肥胖及肾功能亢进等因素^[8-9]。患者术后切口部位严重水肿，炎性反应明显，在一定程度上会对血液内稳态产生一定影响，导致机体代谢药物的能力也受到一定影响。万古霉素联合应用甘油果糖可能会严重影响其血药浓度，有研究显示^[10]，渗透性药物能促进万古霉素在体内的清除和排泄，令血药浓度降低。本例患者本身存在严重组织水肿，同时使用渗透性药物甘油果糖，可能是影响万古霉素血药浓度过低的原因。肾功能亢进的原因包括烧伤、粒细胞缺乏伴发热、脓毒血症、创伤、蛛网膜下隙出血等^[11]。该患者严重创伤入院，肌酐清除率为145.94 ml/min，存在肾功能亢进，可能在一定程度上导致患者万古霉素血药浓度过低。

患者增加万古霉素使用剂量至1.0 g ivgtt q8 h，次日上午出现面部、颈部微潮红。临床药师结合患者用药史，采用诺氏评估量表评价ADR关联性，评分为7分，考虑很可能为万古霉素相关性引起的红人综合征（RMS）。RMS是在万古霉素输注期间或输注结束后立即出现的潮红，由组胺介导。组胺释放量一般与输注万古霉素的剂量和输注速度有关^[12]。该患者在未调整万古霉素剂量之前，输注时间控制在60 min左右，一直未发生相关不良反应。临床药师建议先以给药速率≤10 mg/min输注（或1.0 g,输注时间≥100 min）^[12]，并密切监护。结果减慢滴速后，患者潮红症状消退，并未再出现RMS症状。

对于肾功能正常，合并肾损伤药物且疗程较长的患者，应密切监测肾功能^[4]。本例患者在Ⅰ～Ⅲ期术后，常规使用非甾体类药物镇痛，为避免增加肾损伤可能性，结合患者疼痛评分3分，临床药师建议尽早停用非甾体类药物，或换用肾功能损伤最小的阿片类镇痛药^[13]，医师采纳该意见。

患者入院时肝功能正常，05-09开始用万古霉素1.0 g ivgtt q12 h治疗，05-16查肝功示ALT 51.7 U/L，05-18停用；05-20因病情需要再次使用万古霉素1.0 g ivgtt q12 h治疗，05-23调整剂量为1.0 g ivgtt q8 h。05-26复查肝功示ALT 72.6.00 U/L，AST 31.8 U/L，出现转氨酶进行性小幅升高，继续万古霉素抗MRSA治疗，符合《EASL：药物性肝损伤的临床实践指南》^[14]。05-29两次复查肝功示：ALT 203.8 U/L，AST 85.5 U/L；ALT 235.00 U/L，AST 102.00 U/L，提示ALT≥3倍正常值上限，出现急性肝损伤，停用万古霉素，给予甘草酸二铵保肝治疗，06-04出院并停用甘草酸二铵。06-25随访肝功能完全恢复正常。万古霉素治疗前后ALT、AST指标变化见图1。

图  1  万古霉素治疗前后肝功能指标变化

临床药师以诺氏评估量表作ADR关联性评价，评分为9分，患者肝损害与万古霉素不良反应发生有时间上的关联，高度可能为万古霉素引起肝功能损伤。万古霉素导致肝损伤报道例数较少^[15-18]，以血清转氨酶升高为主^[15-18]，临床表现可为无症状性肝损伤或急性肝损伤。本例患者系无症状性急性肝损伤，提示关注万古霉素长疗程治疗中肝损伤ADR。

临床药师作为医疗团队中的一员，在药物使用过程中，尤其在药物浓度监测和药学监护方面发挥了重要作用。在该患者治疗过程中，临床药师查阅指南、文献及药品说明书，协助医师做好抗感染治疗方案的制定，并结合临床疗效，加强抗感染治疗的药学监护，分析治疗效果不佳原因，并有针对性地提出建议与改进措施，包括调整合并用药及药物剂量，避免和减少了万古霉素相关的RMS、肝肾功能损伤不良反应对患者进一步伤害，使患者临床获益更多。