2020年 第38卷 第4期
2020, 38(4): 289-295.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202004023
摘要:
目的 基于网络药理学方法探讨柴胡达胸合剂治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的潜在药理作用机制。 方法 利用中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）筛选柴胡达胸合剂活性成分和对应的作用靶点，并通过Uniprot数据库标准化靶点名称；在GeneCards和OMIM数据库检索冠状病毒相关基因，并与柴胡达胸合剂作用靶点取交集，筛选出治疗作用靶点；利用Cytoscape 3.7.2软件，构建和分析“药材-活性成分-靶点”网络图；通过String平台分析靶点蛋白相互作用，并使用R软件的相关包进行GO基因注释和KEGG信号通路分析。 结果 筛选出165个有效成分和51个作用靶点，进一步分析发现主要活性成分为β-谷甾醇和11个黄酮类化合物，核心作用靶点为CASP3、MAPK3、IL-6、MAPK8、IL-10、CXCL8、MAPK1、IL-1B等。GO基因注释得到GO条目共1 722个（P<0.05），其中生物学过程条目1 612个，细胞组成条目30个，分子功能条目80个。KEGG信号通路筛选出信号通路156条（P<0.05），富集基因较多的信号通路为糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、甲型流感、IL-17信号通路、TNF信号通路和乙型肝炎。 结论 该研究初步揭示了柴胡达胸合剂多成分、多靶点、多通路对COVID-19发挥治疗作用的特点，为进一步阐明柴胡达胸合剂治疗COVID-19的药理作用机制提供理论依据。
2020, 38(4): 296-300, 306.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201910073
摘要:
目的 探究来氟米特（leflunomide，LEF）通过调节微小RNA（microRNA，miR）-449a在肺纤维化中的机制研究。 方法 将人肺成纤维细胞MRC-5分为6组，即对照组、LEF组、LEF+mimic组、mimic组、LEF+inhibitor组和inhibitor组。通过质粒转染miR-449a mimic或inhibitor来过表达或沉默miR-449a，在5 mg/L LEF的条件下培养48 h。分别通过CCK-8法、克隆形成实验和流式细胞术检测各组细胞活力、细胞增殖能力和凋亡率。使用免疫荧光染色检测α平滑肌肌动蛋白（α smooth muscle actin，α-SMA）胶质蛋白I（collagen I，col I）。分别使用qPCR和Western blot检测miRNA和蛋白的水平。 结果 mimic组miR-449a水平显著高于对照组（P<0.05）。LEF组和inhibitor组的miR-449a水平显著低于对照组（P<0.05）。LEF+mimic组的miR-449a的表达水平显著高于LEF组，LEF+inhibitor组的miR-449a水平显著低于LEF组（P<0.05）。LEF组和inhibitor组的细胞活力和细胞增殖能力显著高于对照组（P<0.05）。mimic组的细胞活力和细胞增殖能力显著低于对照组（P<0.05）。LEF+mimic组的细胞活力和细胞增殖能力显著低于LEF组而LEF+inhibitor组的细胞活力显著高于LEF组（P<0.05）。LEF组和inhibitor组的细胞凋亡率低于对照组（P<0.05），mimic组的细胞凋亡率显著高于对照组（P<0.05）。LEF+mimic组的细胞凋亡率显著高于LEF组而LEF+inhibitor组的凋亡率显著低于LEF组（P<0.05）。LEF组和inhibitor组的α-SMA和Col I蛋白的荧光强度显著高于对照组（P<0.05），mimic组的相对荧光强度低于对照组（P<0.05）。LEF+mimic组的α-SMA和Col I蛋白相对荧光强度显著低于LEF组，LEF+inhibitor组的α-SMA和Col I蛋白相对荧光强度显著高于LEF组（P<0.05）。LEF组和inhibitor组的p-JNK/JNK水平高于对照组（P<0.05），mimic组的p-JNK/JNK水平显著低于对照组（P<0.05），LEF+mimic组中p-JNK/JNK水平显著低于LEF组而LEF+inhibitor组的p-JNK/JNK水平显著高于LEF组（P<0.05）。 结论 LEF可能通过抑制肺成纤维细胞中miR-449a的表达激活JNK途径，从而诱导成纤维细胞的活化和增殖，抑制其凋亡，从而引起肺纤维化。
2020, 38(4): 301-306.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201910082
摘要:
目的 制备一种以硝化纤维为膜材的创伤敷料，并对其处方进行优化。 方法 对市售产品进行部分分析，采用硝化纤维作为成膜材料，以苯甲醇为抑菌剂，蓖麻油为增塑剂，棕榈酸异丙酯为皮肤柔润剂，樟脑作为芳香剂，以异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯为挥发溶剂制备创伤敷料。分别对所成膜的抗张强度、断点伸长百分率、透气防水性能等进行考察评价。 结果 所制备液体创伤敷料成膜性能良好，确定硝化纤维的最终使用量为6%、蓖麻油的使用量为4%。 结论 研究所制得的液体创伤敷料成膜性好，有良好的机械性能，并具备较好的防水能力及一定的透气性能。
2020, 38(4): 307-311, 317.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201911075
摘要:
目的 为了改善他克莫司水溶性差、眼部生物利用度低的问题，研制了他克莫司阳离子微乳原位凝胶，并研究其体外药物释放行为，为后期进一步研究提供基础。 方法 通过高压均质法制得他克莫司阳离子纳米乳，并将其分散于泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中制备他克莫司阳离子微乳原位凝胶。采用无膜溶出模型研究其体外释放行为。 结果 采用玻璃瓶倒置法测定胶凝温度，筛选出最优凝胶基质处方为26%泊洛沙姆407和12%泊洛沙姆188；体外释药结果显示凝胶溶蚀速率是决定体外释药速率的关键。 结论 成功制备了他克莫司阳离子微乳原位凝胶，其体外释药稳定，能满足眼用制剂要求，展现出良好的眼部应用前景。
2020, 38(4): 312-317.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202002007
摘要:
目的 莫西沙星（MXF）口服给药在被肺炎链球菌（S.p）感染肺炎大鼠与正常大鼠的血浆及肺组织中药动学比较研究。 方法 建立肺炎链球菌肺炎大鼠和正常大鼠模型，莫西沙星42 mg/kg灌胃给药，采用微透析技术对肺炎大鼠及正常大鼠的血液及肺组织取样，用高效液相色谱法测定莫西沙星在各样本中的游离药物浓度，计算药动学参数，进行肺炎大鼠和正常大鼠口服莫西沙星的药动学比较。 结果 莫西沙星在正常大鼠及肺炎大鼠血液中的t1/2分别为（5.27±4.38）h、（2.15±0.07）h（P>0.05），Cmax分别为（4.94±0.98）μg/ml、（4.83±0.05）μg/ml（P>0.05），Clast_obs/Cmax分别为0.02±0.03、0.27±0.04（P<0.05），AUC0-t分别为（22.33±2.02）μg/ml·h、（12.88±1.19）μg /ml·h（P<0.05），CL/F 分别为（1.79±0.11）(mg/kg)/(μg/ml)·h、（2.49±0.26）(mg/kg)/(μg/ml)·h（P<0.05）；在正常大鼠及肺炎大鼠肺组织中的Cmax分别为（1.42±0.05）μg/ml、（4.84±0.02）μg /ml（P<0.05），t1/2分别为（1.9±0.63）h、（3.39±0.79）h（P>0.05），AUMC分别为（11.93±5.14）μg/ml·h2、（107.01±25.39）μg/ml·h2（P<0.05），AUC0-t分别为（3.06±1.0）7μg/ml·h、（13.16±0.53）μg /ml·h（P<0.01）。 结论 ①在400mg/d剂量条件下，莫西沙星灌胃给药后，血液及肺组织内的游离药物浓度较高，远超过最低抑菌浓度（MIC）和防耐药突变浓度（MPC），可以有效清除肺炎链球菌。②肺炎链球菌感染大鼠肺组织中莫西沙星游离浓度始终高于正常大鼠，Cmax约为正常大鼠的3.4倍，莫西沙星在肺炎大鼠的肺组织穿透率显著高于正常大鼠。
2020, 38(4): 318-321.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202003141
摘要:
目的 通过测定11C-氟马西尼（11C-flumazenil，11C-FMZ）在体内主要代谢物的百分占比，分析不同比活度11C-FMZ的代谢差异。 方法 选取2019年5月至10月10名受试者，其中，男性5名，女性5名，平均年龄（41.7±4.7）岁，平均体重（69.3±6.8）kg。先后注射高低两种比活度（268.3±57.2）×103和(57.8±11.4)×103Ci/mol的11C-FMZ，并分别测定注射后1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、60 min时血浆中11C-FMZ及其代谢物的百分注射剂量率，使用配对样本均数t检验计算并对比两组代谢物的百分占比。 结果 代谢物的百分占比随时间逐步增加，于15 min后基本趋于稳定，且低比活度组的百分占比明显高于高比活度组，在15～60 min的区间存在显著统计学差异（P<0.05）。 结论 不同比活度的11C-FMZ注射后的代谢率存在明显差异，临床应用时应尽量避免比活度差异过大。
2020, 38(4): 322-327.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201909078
摘要:
目的 评价自制复方酮康唑软膏的药效学和安全性。 方法 采用纸片扩散法，选取6种真菌和2种细菌，考察自制软膏及3种市售制剂对抑菌圈直径的影响。另外，采用单次和多次给药的皮肤刺激性，及皮肤变态反应，评价自制软膏的安全性。 结果 自制软膏与含酮康唑的市售制剂类似，均对6种真菌产生了显著的抑菌圈。对铜绿假单胞菌，各制剂均未产生抑菌圈；对金黄色葡萄球菌，自制软膏与市售莫匹罗星软膏的抑菌圈相似，且显著大于其他市售制剂。给予自制软膏后，皮肤刺激反应评分均小于0.5，致敏率为0，组织结构与正常皮肤无差异。 结论 自制的复方酮康唑软膏的抑菌性能优于多数市售制剂，且具有良好的皮肤安全性，有望用于皮肤浅部真菌感染的治疗。
2020, 38(4): 328-333, 345.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201912092
摘要:
目的 为避免硫化铜（CuS）纳米粒体内蓄积，制备并优化CuS纳米粒，分析粒径影响因素并评价其光热性能。 方法 在单因素考察基础上，采用星点设计-响应面法进一步分析各因素对CuS纳米粒粒径的影响，获得最佳处方工艺。考察优选的纳米粒的理化性质，包括形态、粒径稳定性、光热转换性能及光热稳定性。采用CCK-8法评价CuS纳米粒对4T1乳腺癌细胞以及HK2肾细胞的毒性，并考察其光热效应对4T1乳腺癌细胞的杀伤效果。 结果 CuS纳米粒优选处方工艺的水合粒径为（10.53±1.63）nm；透射电镜下显示其粒径为（3.10±0.81）nm；所优选的CuS纳米粒具有良好的粒径稳定性，良好的光热转换性能与光热稳定性。细胞毒研究显示，所优选的CuS纳米粒分别在100 μg/ml及150 μg/ml浓度范围内，对4T1乳腺癌细胞以及HK2肾细胞均无显著的细胞毒性，且其对4T1乳腺癌细胞具有显著的光热杀伤效果。 结论 所制备的CuS纳米粒实际粒径小于6 nm且具有良好的光热效应，有望解决CuS纳米粒体内蓄积的问题，使其更好地应用于抗肿瘤治疗。
2020, 38(4): 334-339.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201911107
摘要:
目的 观察环孢素注射液在肾移植患者亚临床或临界排斥反应治疗中的临床疗效，研究与环孢素药动学相关的9个单核苷酸多态性（SNPs）和环孢素注射液剂量校正谷浓度（C0/D′）的相关性，建立环孢素注射液的个体化给药模型。 方法 收集并记录144例使用环孢素注射液的成年肾移植患者的血液样本及临床资料，对患者的CYP3A4*18B、CYP3A5*3、ABCB1(C1236T、G2677T/A、C3435T)、POR*28、PXR(C5705T、C39823T)以及NFKB1-94 ins/del ATTG等9个SNPs进行基因分型，比较不同基因型患者之间C0/D′的差异，并应用多重回归分析方法建立基于基因多态性的个体化给药方案。 结果 环孢素注射液可使68.8%发生亚临床或临界排斥反应的肾移植患者血肌酐水平得到改善，稳态血药浓度为（189.50±38.56）ng/ml。CYP3A4*18B基因多态性与环孢素注射液的C0/D′具有显著相关性，*1/*1基因型患者的C0/D′显著高于*18B/*18B基因型患者；CYP3A5*3、ABCB1 （C1236T、G2677T/A、C3435T）、PXR（C5705T、C39823T）、NFKB1-94 ins/del ATTG及POR*28基因多态性均与环孢素注射液的C0/D′无显著相关性。在最终回归模型中，血红蛋白和CYP3A4*18B基因多态性与环孢素注射液C0/D′显著相关。 结论 环孢素注射液可有效改善发生亚临床或临界排斥反应的肾移植患者的血肌酐水平；CYP3A4*18B基因多态性与环孢素注射液的C0/D′显著相关。
2020, 38(4): 340-345.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202001077
摘要:
目的 比较维生素K1(VK1)、维生素K2(MK4)、维生素K2(MK7)和维生素K3(VK3)促进骨形成和抑制骨吸收的作用。 方法 采用新生大鼠颅盖骨分离成骨细胞和以核因子κB受体活化因子配体(RANKL)诱导骨髓单核细胞的破骨细胞为模型，用磷酸苯二钠法检测成骨碱性磷酸酶(ALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)活性；用CellTilter试剂盒检测破骨细胞代谢活力；用Z-FR-MCA荧光底物和胶原底物降解检测组织蛋白酶K(CTSK)抑制作用。 结果 MK4和MK7在0.1~1 μmol/L时显著促进成骨细胞增殖(P<0.05)，1 μmol/L时显著提高ALP活性和骨结节形成面积，VK3抑制了骨结节形成(P<0.05)。VK1、VK3、MK4和MK7在1 μmol/L时对破骨细胞代谢活力均无影响，MK4和MK7在0.1~1 μmol/L时显著抑制TRAP活性(P<0.05)，而VK1和VK3无抑制作用。MK4在25 μmol/L可对CTSK与Z-FR-MCA底物结合的抑制率达58.9%，在100 μmol/L对CTSK胶原降解的抑制率达73.2%。 结论 相较于VK1和VK3，MK7和MK4有显著促进成骨细胞活性和抑制破骨细胞骨吸收的作用，MK4能显著抑制破骨细胞CTSK酶活性。
2020, 38(4): 346-349.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201911013
摘要:
目的 优化恩施巴戟中主要环烯醚萜苷类成分提取工艺，评价恩施巴戟体外抗氧化活性。 方法 选择经典的加热回流提取法，以乙醇体积分数、溶剂倍量、提取时间为考察因素，以浸膏得率和水晶兰苷含量的综合评分为评判指标，设计正交试验筛选最佳提取工艺条件；测定总还原能力、DPPH清除率、羟自由基清除率，检测其体外抗氧化活性。 结果 最佳提取工艺条件为6倍量的60%的乙醇加热回流2 h；恩施巴戟具有一定的抗氧化能力，乙酸乙酯部位活性最佳。 结论 优化的提取工艺稳定可行，可用于提取恩施巴戟的环烯醚萜苷类成分，该研究初步证明了恩施巴戟具有一定的抗氧化活性。
2020, 38(4): 350-353, 378.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202001063
摘要:
目的 建立UPLC-MS/MS法测定人血浆中丙硫氧嘧啶的含量，为临床治疗药物监测（TDM）和生物等效性试验（BE）提供方法学基础。 方法 采用Agilent SB-C18柱（4.6 mm×150 mm，5 μm），流动相为甲醇-0.1%甲酸水溶液（80∶20，V/V），等度洗脱。质谱采用AJS-ESI源，多反应监测（MRM）正离子模式，检测离子对为：丙硫氧嘧啶m/z 171.1→112.1、内标（丙硫氧嘧啶-D5）m/z 176.1→117.0。 结果 血浆中丙硫氧嘧啶在10~5 000 ng/ml范围内线性关系良好，r=0.999 3；批内和批间的精密度和准确度良好（RSD<10%，RE<±10%）；不同浓度的基质效应均<110%，变异系数<5%；不同浓度的平均回收率为101.60%~113.56%，符合方法学要求。 结论 该方法快速简便、灵敏准确，适用于血浆中丙硫氧嘧啶的含量测定。
2020, 38(4): 354-358, 382.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202001025
摘要:
目的 以响应面法优化超声提取金线莲多糖的工艺，同时，对多糖纯化中除蛋白方法进行考察。 方法 以多糖提取率为检测指标，在单因素考察的基础上采用Box-Behnken实验设计及响应面法对料液比、超声时间、超声提取温度3个因素进行优化；以多糖保留率和蛋白脱除率对Sevage试剂法、TCA法、盐法（NaOH-CaCl2法和NaOH-NaCl法）、盐酸法5种脱蛋白方法进行考察。 结果 金线莲多糖最佳提取工艺为: 料液比1∶10，超声提取温度48 ℃，超声提取时间36 min，超声提取次数2次，超声功率为300 W，该条件下金线莲多糖提取率达到了13.13%；同时以NaOH-CaCl2法脱蛋白，多糖损失率为18.74%，蛋白脱除率为95.62%。 结论 超声提取操作简单，优化后提取方法能够取得较高提取率，NaOH-CaCl2法脱蛋白能够获得较高蛋白脱除率及多糖保留率，该方法适用于金线莲多糖活性成分的开发研究。
2020, 38(4): 359-363.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202001083
摘要:
目的 优化胃康颗粒中人参皂苷Rb1和黄芪甲苷的提取方法，并建立其含量测定方法。 方法 以人参皂苷Rb1和黄芪甲苷的含量作为指标，采用单因素考察法对提取工艺进行优化；采用高效液相色谱-蒸发光散射法（HPLC-ELSD），XBridge®Shield RP18（4.6 mm×250 mm，5 μm）为色谱柱；乙腈-水（32：68）为流动相；柱温为30 ℃；漂移管温度为60 ℃，载气流量为1.7 SLM，建立测定胃康颗粒中人参皂苷Rb1和黄芪甲苷含量的方法。 结果 当采用甲醇回流提取1.5 h，正丁醇提取5次，氨水洗涤2次时，人参皂苷Rb1和黄芪甲苷的提取含量较高；建立的HPLC-ELSD法测定人参皂苷Rb1和黄芪甲苷含量，线性关系良好（r > 0.9997），日内日间精密度均小于1%，加样回收率分别为95.65%和100.57%，稳定性和重复性的RSD均小于3%，含量分别为2.8630 mg/g和0.2576 mg/g，RSD分别为0.62%和1.51%。 结论 优化了胃康颗粒中人参皂苷Rb1和黄芪甲苷的提取方法，建立了可靠、准确、重现性好的测定胃康颗粒中人参皂苷Rb1和黄芪甲苷含量的HPLC-ELSD方法。
2020, 38(4): 364-367.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202002011
摘要:
目的 利用近红外光谱分析技术建立一种七叶皂苷钠的快检方法，用于注射用七叶皂苷钠药品的含量测定。 方法 应用OPUS软件对采集光谱进行优化处理，分别采用PLS算法和因子化算法，建立定量模型和定性模型。 结果 定量模型相关系数达到0.9926，交叉验证均方根误差为0.253，在预测试验中，样品的预测值与真实测定值偏差均小于5%，能够准确预测七叶皂苷钠的含量。 结论 本研究建立的定性模型可有效区分未参与建模的其他品种样品，为该药品的快检筛查提供参考。
2020, 38(4): 368-372.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.201912170
摘要:
目的 观察腰痛宁胶囊联合依托考昔改善老年腰椎骨性关节炎痛感、炎症状态的临床效果。 方法 将2016年1月至2018年6月就诊于战略支援部队特勤疗养中心的120例老年腰椎骨性关节炎患者，随机分为对照组和观察组各60例。对照组患者给予依托考昔治疗，观察组患者则在对照组基础上加服腰痛宁胶囊，两组患者均连续治疗2周。观察两组患者脊柱疼痛、生活质量评分变化；监测血清中炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、环氧合酶（COX-2）、骨形态发生蛋白-2（BMP-2）水平，对比两组治疗的有效率，评价用药的安全性。 结果 对照组与观察组患者的有效率分别为78.33%和91.67%，观察组显著优于对照组 (P<0.05)；治疗后，观察组患者的疼痛视觉模拟评分（VAS）较对照组明显降低（P<0.05），生活质量SF-36评分则明显升高（P<0.05），血清中TNF-α、GM-CSF、COX-2水平均较对照组明显降低（P<0.05），BMP-2水平则明显升高（P<0.05）。 结论 腰痛宁胶囊联合依托考昔治疗老年腰椎骨性关节炎疗效确切，能显著减轻腰痛感，改善生活质量，抑制炎性反应，具有较高的用药安全性，值得临床深入探究。
2020, 38(4): 373-378.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202001054
摘要:
目的 分析试点城市（4个直辖市和7个较大规模城市）（简称“4+7”城市）带量采购对心血管药物利用状况的影响，为仿制药替代原研药使用政策优化提供参考。 方法 选择上海市某三级综合医院门诊治疗心血管疾病的11种既有仿制药也有原研药的药物，分析带量采购政策实施前（2018年4月1日至9月30日）及实施后（2019年4月1日至9月30日）仿制药和原研药使用量占比、使用金额占比、日费用比及仿制药替代原研药的潜在费用节省率。 结果 带量采购政策实施后，原研药使用数量占比、使用金额占比分别由84.32%下降至58.12%、86.02%下降至78.16%；仿制药使用数量占比、使用金额占比分别由15.68%上升至41.88%、13.98%上升至21.84%，仿制药与原研药日费用比由0.87降至0.39。在疗效相同的条件下，政策实施前后仿制药替代原研药潜在可节省费用分别为337.03万元、333.99万元，费用节省率分别为35%、61%。 结论 “4+7”带量采购政策大幅度增加了心血管类仿制药的使用数量，明显降低了药品费用；但对仿制药使用数量和金额占比影响较小，仍存在较大的费用节省空间。建议进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传，加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
2020, 38(4): 379-382.
doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202004095
摘要:
目的 调查分析我院住院患者麻醉药品的使用情况，为临床规范、合理使用麻醉药品提供参考。 方法 对麻醉药品处方数、用量、金额进行计数统计分析；筛选病区患者麻醉药品处方，根据剂型、诊断、处方数等进行排序，分析麻醉药品的使用情况。 结果 2016—2019年麻醉药品处方中，注射剂型处方最多，分别为：15 820张(61.4%)、1 5813张(61.5%)、16 682张(64.7%)、17 293张(71.5%)；口服和外用剂型使用较少；盐酸哌替啶注射液处方数虽逐年减少但均在各年前列，分别为：8 009张(31.1%)、7 707张(30.0%)、7 151张(27.7%)、6 844张(28.3%)；盐酸哌替啶注射液处方诊断最多的为癌症和慢性胰腺炎。 结论 我院麻醉药品使用还存在麻醉药品剂型选择不合适、盐酸哌替啶注射液使用不适宜等不合理的情况，医生在缓解患者中、重度疼痛时使用的麻醉药品以注射给药为主，药师应加强麻醉药品处方的审核，提高麻醉药品使用的规范性和合理性。
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