Progress on factors affecting gastrointestinal function and drug protection in high altitude hypoxia environment

胃肠运动为食物消化吸收提供条件，胃肠道内部的胃酸、胆汁、消化酶的减少导致胃肠道运动减缓^[2]，引起胃肠道功能受损。急进高原后，胃肠运动减慢主要与胃肠道激素的分泌及Cajal间质细胞（Interstitial cells of Cajal, ICC）有关。

胃肠激素对胃肠运动有一定的调节作用，主要包括胃泌素（GAS）、胃动素（MTL）、生长抑素等^[3]。胃泌素主要由胃及十二指肠黏膜开放型G细胞分泌，具有促进胃肠蠕动的作用，分泌过多则会导致胃肠黏膜损伤，影响胃肠道功能。胃动素由Mo细胞分泌，分布于小肠，能够促进和影响胃肠运动及胃肠道对水及电解质的运输，胃动素升高，肠蠕动加快，可能会导致腹痛、腹泻等症。高原低氧环境下胃肠运动紊乱表现为激素分泌紊乱和胃肠运动收缩的频率的改变。李红^[4]对急进高原个体胃肠激素进行检测，包括GAS、P物质（SP）及MTL，发现MTL、SP显著降低，GAS显著升高，说明急进高原后机体胃肠运动受到抑制，上述研究表明，急进高原后腹痛可能是GAS分泌增加引起。高原低氧环境会引起个体胃肠动力激素改变，进而导致胃肠运动缓慢，胃肠道分泌化学物质减少，化学屏障被破坏，从而引起急性胃肠黏膜损伤。

ICC是胃肠道慢波的启动细胞，在消化道电活动的传播及介导神经信号转导中发挥重要作用， ICC细胞受损，会导致慢波传导异常，影响胃肠道运动^[5]。ICC特异性表达酪氨酸激酶受体 (C-kit) , 干细胞因子 (SCF) 是C-kit的天然配体，SCF/C-kit信号通路关系着ICC的生长、发育及增殖的过程^[6]。在急进一定海拔高原后，小肠推进率与 C-kit mRNA表达呈正相关^[7]，C-kit mRNA、SCF mRNA的表达和小肠推进率均降低^[8]，表明急进高原导致胃肠道运动功能紊乱与SCF/C-kit机制有关。高原低氧条件下，SCF以及C-kit mRNA及蛋白表达水平均下降，说明高原低氧环境抑制SCF/C-kit信号通路，同时SCF 与C-kit结合减少，影响ICC的生长、发育及繁殖，进而影响小肠推进功能，SCF/C-kit信号通路图如图1所示。

缝隙连接又称为通讯连接，是细胞间跨膜信号传导的重要方式之一，缝隙连接蛋白43 (Cx43) 作为重要的连接蛋白之一，大量存在于胃肠道壁中, 发挥信号传导作用。急进高原后大鼠小肠ICC细胞间缝隙连接受损，而且Cx43的表达出现异常^[9]。说明急进高原后胃肠道运动功能受到影响与ICC以及缝隙连接蛋白有关，ICC细胞与消化道平滑肌间物质及电信号传递障碍，导致胃肠道运动功能障碍。

胃肠黏膜屏障对维持机体内环境稳态有着至关重要的作用，高原低氧环境会对机体胃黏膜屏障产生不同程度的破坏，低氧刺激肥大细胞释放组织胺和胃窦G细胞释放胃泌素，使血清胃泌素浓度显著升高。升高的胃泌素促进H⁺分泌，导致组织胺浓度上升，毛细血管扩张，通透性增加^[10]，引起血浆渗入胃腔, 使血液黏稠度增加, 同时缺氧导致红细胞增多，加剧了血液黏稠程度，导致血栓以及出血的形成，即胃黏膜层细胞因缺血而糜烂、溃疡、出血等。在这个过程中，氧自由基、炎症因子、自噬和细胞因子发挥重要作用。

在高原低氧刺激下，胃肠黏膜产生大量的氧自由基(ROS)。产生的自由基数量过多会导致胃肠黏膜的损伤。低氧暴露可使大鼠小肠绒毛长度和数量均显著减少, 氧自由基生成增多,导致小肠黏膜的结构和功能发生损伤^[11]。ROS上调 HIF-1α的水平，ROS介导的 HIF-1α信号转导可能是高原条件下胃功能受损的相关机制^[12]。

缺氧后机体炎症也会导致胃肠黏膜损伤，Wang等人^[13]发现将大鼠置于低压氧舱后，其血清中 Zonulin、TNF-α、IL-1β 和 IL-6 水平升高，CD⁴⁺/CD⁸⁺ T 细胞比值和小肠 NK 细胞数量增加，小肠 NK 细胞的 mRNA 和蛋白表达水平升高。肠道 TLR4、NF-κB、HIF-1α 和 iNOS mRNA 和蛋白表达水平均有所升高。急进高原后肠组织炎症因子有所上升，原因可能是在机体缺氧情况下，为了保证脑以及心脏等重要器官的血流供应，机体对血流进行重新分配，胃肠道在受到低张性以及循环性双重缺氧下，黏膜产生明显的损伤，引起机体炎症，炎症因子表达上升又反作用于胃肠道，使胃肠道损伤进一步加重。

自噬是由溶酶体介导的吞噬自身衰老或损伤的细胞器、蛋白质以及细胞内病原体的过程，从而实现细胞的自我更新^[14]，其能增强肠黏膜屏障，减轻肠道炎症，在维持肠黏膜稳态中发挥重要作用^[15]。大鼠急进高原后使用自噬抑制剂会使肠组织的病理性损伤明显加重，无抑制剂时损伤减轻^[16]，说明自噬可能是缺氧肠上皮细胞损伤过程中的保护因素之一。高原急性暴露导致肠上皮细胞的时间依赖性损伤，观察急性高原暴露肠功能衰竭大鼠自噬体的表达，发现Beclin1和LC3B蛋白的表达明显升高^[17]，表明自噬可能有助于清除肠上皮组织中受损的细胞和蛋白，在修复受损细胞中发挥着重要作用。

三叶因子(TFF)家族是一种参与胃肠道黏膜愈合的重要因子，该家族由TFF1、TFF2和TFF3多肽组成^[18]，TFFs有影响胃黏膜黏液的黏度和弹性及促进黏膜创面愈合^[19]的作用，高原缺氧环境条件下肠上皮组织中TFF mRNA表达量明显升高^[20]，说明高原缺氧环境导致胃肠黏膜损伤后，机体会启动损伤修复的相关机制，TFF家族在此过程中会发挥一定的保护作用。

人肠道内寄生着10万亿个细菌，其参与了人体内许多生理过程，包括消化和代谢功能、上皮屏障的调节、发育和免疫系统的调节等，是影响人胃肠道功能的重要因素。急进高原除了会对胃、肠黏膜有损伤作用，对人体内肠道菌群的数量和组成也有影响。肠道菌群是人体肠道的正常微生物，如双歧杆菌，乳酸杆菌等，能够合成机体所必需的维生素以及利用蛋白质残渣合成氨基酸，在缺氧情况下，随着时间的延长，肠黏膜受到严重破坏，肠道菌群发生转移，破坏肠系膜淋巴结的结构，加剧氧化应激，进而影响肠道自身免疫功能的完整性^[21]。

肠道菌群包含了极为多样的微生物群落，每个个体约有500种细菌，其中拟杆菌门(Bacteroidetes)最为丰富和多样，而高原环境会导致拟杆菌门组成显著增加^[22]，Han等人运用基因敲除法敲除Hif-1β，发现拟杆菌门在Hif-1β缺失小鼠中比高原空白组小鼠中的数量更多^[23]，这表明拟杆菌门不仅对氧含量敏感，而且可能能够感知氧相关基因的变化。与拟杆菌门相同，肠杆菌门（Enterobacteriaceae）与γ变形菌门（Gammaproteobacteria）有相同的变化。缺氧后，肠杆菌门丰度增加，肠杆菌门的过度生长促使细菌易位，从而导致内毒素的扩散^[24]，这表明缺氧会引起机体内肠道菌群紊乱，进而引起胃肠道功能被破坏。

短链脂肪酸（SCFAs）作为结肠细胞的能量来源，具有调节葡萄糖代谢、调控肝脏甘油三酯和胆固醇的生物合成、抑制病原体生长及减轻肠道炎症等作用。其中丁酸在肠上皮细胞增殖，分化，功能方面有重要作用。丁酸盐能通过营养功能及保护细胞内信号传导作用保护猪结肠上皮免受缺氧诱导的损伤，同时降低炎症因子的表达^[25]。肠道菌群能通过调节嗜中性粒细胞的迁移和功能影响T细胞分化，有利于调节性T细胞（Tregs）的分化和扩增，而调节性T细胞是介导免疫耐受的关键组成部分^[26]。在T淋巴细胞中 SCFAs刺激G蛋白偶联受体（GPR41），抑制炎症细胞因子如白介素10（IL-10）和干扰素（IFN）的生成等^[27]。在体内和体外，丁酸盐通过抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）的活性，改变CYP1A1的表达及活性，减少了吲哚代谢物的清除，并增加了吲哚代谢物进入固有层的途径，在固有层中，它们通过刺激IL-C3和Th17细胞分泌IL-22和IL-17来增强肠道免疫力。这些细胞因子能增加黏蛋白和抗菌肽的产生，从而改善肠道屏障功能。丁酸盐对肠道保护作用如图2。

高原低氧环境会导致肠道菌群的组成和比例发生改变，例如肠杆菌门的增加会导致机体内毒素扩散，影响肠屏障功能以及导致肠道炎症。厚壁菌门减少会导致SCFAs生成减少，低温低氧环境会导致肠道菌群产生的SCFAs减少^[28]，丁酸盐产生量降低，致丁酸盐对肠道保护作用降低，进而影响肠道功能以及完整性，说明高原低氧条件会通过肠道菌群的改变破环肠道屏障功能以及导致肠道损伤，同时降低SCFAs对肠道的保护作用，影响肠功能。

高原低氧环境可造成急性胃黏膜损伤甚至急性上消化道大出血等严重情况。目前对于急进高原病的研究较多，但急进高原导致的胃肠道损伤具体机制尚不明确，因此，研究急进高原个体胃肠损伤对防治应激损伤、加快疾病恢复具有重要的意义。

中药复方擅于从整体出发，主张辨证论治，标本兼治，治疗多种疾病成效显著。急进高原导致胃肠运动减慢，除了使用常用的促胃动力药物治疗以外，使用中药复方等也能达到促进胃肠道运动的作用，如表1所示。

急进高原后，导致胃肠道黏膜的损伤，可以给予平原常用黏膜保护药，例如米索前列醇、硫糖铝、枸橼酸铋钾等。同时也应使用降低氧自由基、提升SOD活性的药物。自噬是维持抗微生物防御，上皮屏障完整性和黏膜免疫的重要作用机制^[29]，许多自噬调节剂正被研究作为治疗肠道炎症的潜在药物。如表1所示。

急进高原后导致肠道菌群发生改变，影响SCFAs对肠道的保护作用，因此调节肠道菌群种类，进而调节SCFAs的生成，能促进宿主整体的健康状态，具体药物如表1所示。益生菌是一类可对机体产生有益作用的微生物，具有改善胃肠道内微生物平衡、胃肠道内激素释放以及细胞因子水平的作用，植入胃肠道益生菌能通过抑制致病菌达到治疗胃肠道疾病、保护胃肠道的目的，因此急进高原人群可以通过益生菌制剂达到改善胃肠道损伤的作用，除益生菌外，使用针刺及服用中医药制剂等均被证明有一定调节肠道菌群、保护胃肠道的作用，可用于肠道菌群失调导致的胃肠道损伤保护。除此之外，将菌群从健康供体的粪便转移至接受患者的肠道，即粪菌移植，也能够重编肠道微生物群，该方法被认为是在胃肠道的炎症性疾病中使肠道菌群正常化的有效方法，在治疗或预防腹泻等胃肠道疾病^[30]有发展前景，但当前此方法并未用于高原致胃肠道损伤，未来可能成为一个新的治疗手段。

除以上保护方法外，同时应该注重饮食^[48]，高原喜食生冷食品者胃肠道损伤程度更大，表明急进高原后应减少食用生冷食品，减轻胃肠道损伤。同时运动会增加缺氧程度，进而增加胃肠道黏膜损伤程度，因此应注意休息，减少运动。急进高原后会引起炎症因子上调，应合并使用抗炎药物，减轻炎症因子对胃肠道的进一步损伤。

急进高原导致的胃肠道损伤如不及时治疗，会引发严重的胃出血甚至器质性损伤，对合适的治疗药物选择问题以及对高原低氧导致的胃肠功能改变的机制问题等进行深入探讨十分必要，这对我们深入了解高原低氧导致胃肠功能改变的根本原因有重要意义，也对保护急进高原人群胃肠道损伤具有重要的研究意义。此外, 利用中药复方改善胃肠道运动已有很多研究，但中药复方制备成适宜推广的剂型需要进一步探讨。相信随着对高原低氧导致的胃肠功能改变的研究和探讨的深入，必将为高原消化系统疾病的预防和治疗提供更有效的治疗手段。