Studies on orally disintegrating tablet of diphenhydramine hydrochloride and caffeine

盐酸苯海拉明（启东东岳药业有限公司，批号DH-201812104）；咖啡因（山东新华制药股份有限公司，批号16112122）；硬脂酸（湖州展望药业有限公司，批号20190909）；微晶纤维素（Asahi KASET Inc. Lot.No. 7981）；甘露醇（ROQUETTE Inc. Lot.No. E699G）；阿司帕坦（湖南九典宏阳制药有限公司，批号TF23190601）；蓝莓香精（汕头市龙湖区金富高生物技术有限公司，批号20191226）；十二烷基硫酸钠（湖南尔康制药股份有限公司，批号101420190801）；硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司，批号1803046）；交联羧甲基纤维素钠（Asahi KASET Inc.Lot.No. X81373）。

20B粉碎机（衡阳城北药械设备厂）；DHG-9626A电热恒温鼓风干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）；HX202Z电子天平（慈溪市天东衡器厂）；PTQ-A30000电子天平（华志科学仪器有限公司）；ZPW17旋转式压片机（上海天驹制药机械有限公司）；YPJ-200B片剂硬度计（上海黄海药检仪器有限公司）；DPB-140E平板式自动泡罩包装机（浙江华联制药机械股份有限公司）；RCZ-6C3药物溶出度仪（上海黄海药检仪器有限公司）；SY-2D片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；高效液相色谱仪（美国Waters公司）；色谱柱Agilent ZORBAX SB-C₁₈（4.6 mm×250 mm，5 μm）。

处方中含主药盐酸苯海拉明25 mg、咖啡因60 mg，平均片重450 mg。盐酸苯海拉明有明显的麻味和苦味，咖啡因略有苦味，将盐酸苯海拉明与硬脂酸熔融制粒，并在处方中加入甘露醇、阿司帕坦、蓝莓香精以达到矫味要求。主药及处方中辅料分别过80目筛，60℃烘干，称取处方量盐酸苯海拉明颗粒和咖啡因、甘露醇、阿司帕坦、蓝莓香精等，采用等量递加法充分混合均匀，过60目筛，直接压片，制备口腔崩解片。

盐酸苯海拉明的麻味和苦味明显，单用甜味剂和芳香剂不足以掩盖其不良口感^[4]。通过硬脂酸与药物熔融制粒可达到掩味的效果，且工艺简单^[5]。按表1比例称取硬脂酸和盐酸苯海拉明，研磨混合均匀，65～70 ℃水浴加热，搅拌至硬脂酸全部熔融后，持续搅拌10 min，将熔融混合物迅速冷却固化，粉碎，过60目筛，40℃干燥4 h。

硬脂酸比例过高会引起片剂崩解迟缓、硬度过大甚至黏冲等工艺问题，比例为1∶1时，其口感相对较好，对片剂崩解和压片工艺影响不明显。盐酸苯海拉明与硬脂酸比例用量最终定为1∶1。

加入甜味剂和芳香剂进一步改善口崩片口感。将阿司帕坦、甜菊素、甜菊总苷和甜菊糖苷四种矫味剂分别按4%（w/w）加入。阿司帕坦组口感较甜、略苦。其余矫味剂均不能很好改善口感。将蓝莓香精、草莓香精、水蜜桃香精、苹果香精、菠萝、柠檬、香橙香精分别按1%（w/w）加入。蓝莓香精组效果最佳。

甘露醇是常用的口崩片矫味型填充剂，流动性好，可用于粉末直接压片，口感清凉。微晶纤维素（MCC）是目前应用最广的一种填充剂，可压性好，有一定崩解性。采用甘露醇和MCC作为填充剂，以保证其良好的口感和可压性。

甘露醇低于30 mg时，口感改善不明显；用量在45～65 mg时，有一定的清凉感；用量过多影响片剂成形性。选择其用量为45 mg。

处方中MCC用量低于170 mg时，片剂崩解性和流动性较差，大于210 mg时，片重较大。最佳区间为170～210 mg。

将口崩片崩解篮固定于支架上，浸入1000 ml杯中，杯内盛有温度为（37±1）℃的水约900 ml，调节水位高度使不锈钢管最低位时，筛网在水面下(15±1) mm。启动振荡器。取本品1片，置上述不锈钢管中进行检查，应在60秒内全部崩解并通过筛网，如有少量轻质上漂或黏附于不锈钢管内壁或筛网，但无硬心者，可作完全崩解^[6]。

考察交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）以及羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素4种崩解剂的崩解效果。相同剂量下，CCMC-Na崩解性最好，片剂崩解最快。筛选处方中CCMC-Na用量，结果见表2。CCMC-Na为5.5%时崩解速度最快。

十二烷基硫酸钠（SDS）可降低表面张力，加速口崩片的崩解和溶出。通常其作为片剂辅料时，用量控制在2%之内。将SDS用量在3～8 mg之间进行处方优化。以硬脂酸镁为润滑剂流动性较好，片面较光滑。将硬脂酸镁用量在0.5%～1.5%之间进行处方优化。

控制片剂中矫味剂和甘露醇的用量不变，设计正交实验优化处方中MCC、CCMC-Na、SDS和硬脂酸镁的用量，以硬度、体外崩解时间、外观形态为评价指标，设计4因素3水平的正交试验，根据因素水平表进行L9（3⁴）的正交试验，见表3-5。

综上，最终确定盐酸苯海拉明口崩片最佳处方为盐酸苯海拉明25 mg、咖啡因60 mg、硬脂酸25 mg、阿司帕坦40 mg、蓝莓香精7 mg、甘露醇45 mg、MCC 210 mg、CCMC-Na 25 mg、SDS 8 mg、硬脂酸镁5 mg，总片重450 mg。

（1）标准曲线的建立

精密称取盐酸苯海拉明对照品和咖啡因对照品，分别配制成19.72、29.59、49.31、98.62、197.24 μg/ml的盐酸苯海拉明及55.80、83.70、139.50、279.00、558.00 μg/ml的咖啡因标准液。液相进样20 μl，以对照品浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标，进行线性回归处理，计算回归方程及相关系数。得盐酸苯海拉明回归方程A=1.6573C+4.1464（r=0.999 9）n=5，咖啡因回归方程A=31.688C+68.972（r=0.999 9）n=5。盐酸苯海拉明在55.80～558 μg/ml，咖啡因在19.72～197.24 μg/ml范围内线性关系良好。

（2）回收率试验

配制每1 ml中约含1.0 mg盐酸苯海拉明、2.4 mg咖啡因的对照品储备液。取空白片20片，研细，精密称取100 mg，分别配制成供试品溶液浓度为80%、100%、120%的溶液，平行操作3份。摇匀，过滤，每份连续进样3针，计算回收率，盐酸苯海拉明的回收率为92%～105%，咖啡因的回收率为95%～102%，即为符合要求。

结果显示，盐酸苯海拉明回收率为92.01%～96.25%，咖啡因的回收率为96.93%～99.53%，符合要求，见表6。

按照《中国药典》2020年版片剂溶出度测定方法^[6]，取本品，按照溶出度与释放度测定法（篮法），以1% SDS 500 ml为溶出介质，转速100 r/min，依法操作。45 min时，取溶出介质5 ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸苯海拉明对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每l ml中约含50 μg的溶液，作为对照品溶液。按照盐酸苯海拉明含量测定项下的色谱条件，进样体积20 μl，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。结果符合规定，详见表7。

参照相关文献，取本品，照溶出度与释放度测定法（浆法），以900 ml水为溶出介质，转速100 r/min，依法操作。30 min时，取溶出介质5 ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取咖啡因对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每l ml中约含60 μg的溶液，作为对照品溶液。进样体积20 μl，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。结果符合规定，详见表7。

由于口崩片的特殊性，在研发过程中应特别关注其口感及崩解特性^[7]。本研究的重点是盐酸苯海拉明苦麻口感的掩味和片剂口腔崩解性能。本文采用盐酸苯海拉明与硬脂酸熔融制粒法，通过调整硬脂酸比例，掩盖苦麻味。并通过甜味剂和芳香剂的加入，进一步优化口感。本实验考察了多种崩解剂，确定交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）崩解效果最好。通过正交设计法，以硬度、体外崩解时间、外观形态为评价指标，考察了填充剂、崩解剂、润滑剂的用量，筛选出最佳处方。并建立了盐酸苯海拉明和咖啡因HPLC含量分析方法，能准确地测定盐酸苯海拉明和咖啡因的含量。