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对各种药品生产相关的数据进行统计分析，可以有效地对药品质量进行宏观控制。能力六合图是质量控制图中的一种，“六合图”包含单值控制图、极差控制图、最后25个观测值、能力直方图、正态概率图及能力图。Minitab软件能力分析的“六合图”，能对数据进行自动分析、对过程稳定性和过程能力进行综合评估[1]，通过判定一个过程的过程能力绩效，起到对生产过程的改进与提高作用。此方法快速准确，是制药行业实施新版GMP时进行产品质量回顾的有效工具，也是提升质量管理水平的较好途径。
硫酸镁口服溶液为我院院内制剂，临床上主要用于利胆、导泻。硫酸镁口服溶液生产工艺流程图见图1。通过能力六合图分析27批次硫酸镁口服溶液中硫酸镁含量的质量数据，判断在生产过程中对硫酸镁含量是否达到控制状态、硫酸镁口服溶液的生产工艺是否处于稳定状态。
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查阅我院2015年2月至2020年1月生产的硫酸镁口服溶液的工艺规程、主要生产设备的标准操作规程、检验操作规程和记录等文件，确定药品是在同一生产工艺及同一检验环境下完成，生产记录和检验结果真实可靠。统计2015年2月至2020年1月我院生产的连续27批次硫酸镁口服溶液的检验结果，分析项目包括：性状、鉴别、装量、微生物限度、硫酸镁含量[2-3]。
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根据《中国人民解放军医疗机构制剂规范》（2015年版）中硫酸镁口服溶液的质量标准，对27批次的硫酸镁口服溶液进行质量考察。硫酸镁口服溶液质量标准见表1。其中，性状、鉴别、装量和微生物限度等检查项目依据标准直接进行判定，硫酸镁含量使用Minitab软件的六合图功能进行分析[4]。
项目名称 标准 性状 无色、澄清液体，味苦、咸 镁盐、硫酸盐 阳性、阳性 装量 ≥97%的标示量 微生物限度 菌数≤100 cfu/ml，不得检出大肠杆菌 硫酸镁含量 标示量的95.0%～105.0%
1.1. 资料来源
1.2. 方法
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2015年2月至2020年1月生产的27批次硫酸镁口服溶液的性状、鉴别、装量、微生物限度均合格，各批次硫酸镁含量结果汇总见表2。打开Minitab软件，输入数据，硫酸镁口服溶液中硫酸镁含量的能力六合图见图2。
序号 批号 含量
（%）序号 批号 含量
（%）序号 批号 含量
（%）1 150203 99.7 10 161219 97.9 19 180507 101.0 2 150616 102.4 11 170316 99.7 20 181129 102.0 3 150824 98.7 12 170515 101.0 21 190226 100.0 4 151030 101.6 13 170629 98.5 22 190506 99.2 5 151224 102.0 14 170925 99.9 23 190624 98.2 6 160411 102.3 15 171113 100.8 24 190628 97.3 7 160614 100.5 16 180119 98.9 25 191101 101.9 8 160808 98.1 17 180307 99.3 26 200106 102.6 9 161017 99.8 18 180402 100.4 27 200111 97.4 
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Minitab软件依据统计理论的小概率事件原理，对控制图有8项检验标准[4-5]：①超出上下控制界限；②连续9点落在中心线同一侧；③连续6点递增或递减；④连续14点上下交错；⑤连续3点中有2个点距离中心线（同侧）大于2个标准差；⑥连续5点中有4个点距离中心线（同侧）大于1个标准差；⑦连续15点在距离中心线（任意一侧）1个标准差之内；⑧连续8点距离中心线（任一侧）大于1个标准差。以上8项检验标准的意义在于：①是公认的、用于检测失控情况的必要检验；②可以标识过程居中或变异中的偏移，可创建一个敏感度更高的控制图；③用于检测趋势；④可检测系统变异；⑤和⑥用于检测过程中的较小偏移；⑦可检测是否存在控制限过宽的现象；⑧检测混合模式。在混合模式中，这些点趋于避开中心线，而落在控制限附近。
为了使硫酸镁含量的控制图敏感度更高，我们选择对其进行8项检验。由图2知，硫酸镁含量的移动极差控制图、单值控制图上所有的点在控制限内随机分布，进行8项检验亦无异常值，说明该组数据处于控制状态，即硫酸镁口服溶液中硫酸镁含量处于受控状态。
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由图2知，硫酸镁含量的最后25个观测值显示数据波动在正常范围内，能力直方图显示工艺过程受控，正态概率图显示数据分布密集且呈正态分布（P>0.05）。
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能力图用于计算工序能力指数（Cpk）。传统统计控制理论将工序能力分为5级[6]：①Cpk≥1.67，工序能力过剩；②1.33<Cpk<1.67，一般加工工序能力富裕，可维持现状；③1<Cpk≤1.33，工序能力尚可，但有缺陷发生；④0.67<Cpk≤1，工序能力不足；⑤Cpk≤0.67，工序能力严重不足，需采取紧急措施。
硫酸镁含量的能力六合图显示Cpk为1.06，工序能力尚可，但提示有缺陷发生。在该能力指数下，单值图的上下控制线分别为95.34和104.74，几乎和规格线95、105重叠，因此，该控制限起不到控制的作用，只能用于分析用。
3.1. 控制图分析
3.2. 最后25个观测值、能力直方图、正态概率图分析
3.3. 能力图分析
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应用Minitab软件制作的硫酸镁含量的能力六合图显示，在硫酸镁口服溶液生产过程中对硫酸镁成分达到控制状态，硫酸镁口服溶液的生产工艺处于受控状态，但能力图同时也提示了该品种的工艺过程有潜在缺陷发生。
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由于该产品的数据收集时间跨度长，潜在异常原因分析难度大，如果仅依靠经验判断，难以提出有针对性的预防措施。基于风险管理理念，我们需要系统地识别、查找潜在风险来源，做好质量风险的前瞻性管理。在本制剂室现有的风险管理程序下，我们采用失败模式和效应分析（FMEA）为本次风险管理工具[7]，对风险的严重程度（S）、发生概率（O）以及风险被检测的可能性（D）评分，评分实行5分制[8-10]，建立的风险评估表见表3。风险指数(RPN)=严重程度（S）×发生概率（O）×风险被检测的可能性（D），风险指数下的风险级别见表4。采用头脑风暴法列出可能发生硫酸镁含量偏差的因素，最后确定潜在的失效模式与潜在风险因素，并对风险进行分析分级，结果见表5。
严重程度（S） 发生概率（O） 可检测性（D） 评分 严重危害：直接影响产品质量，导致产品不可使用 极高：每批次发生或每年发生3批次以上 不能或极小 5 高：影响产品质量，导致产品质量不可控 高：每年发生1批次 可能性较低 4 中等：间接影响产品质量，导致产品质量可控但不稳定 中等：每3年发生1批次 中等可能性 3 低：较小影响产品质量，导致产品质量可控，较少出现不稳定 低：每5年发生1批次 可能性较大 2 微小：不影响产品质量 微小：几乎不发生 可能性非常大或几乎肯定能 1 风险指数 风险级别 评估 ≤25 低 可接受 26≤RPN≤59 中 考虑改进措施 ≥60 高 不可接受，需要整改 风险项目 失效模式 严重程度（S） 发生几率（O） 可检测性(D) RPN 风险等级 失败影响 评分 失败原因 评分 现有控制措施 评分 人员 配制、检验岗位人员岗位职责不熟悉、操作失误 不能准确称量投药量、准确测定含量 5 岗位职责不明确、管理规程指导性差、操作规程不切实际、人员培训未到位 3 岗位职责、管理规程、操作规程等文件齐全；定期进行各项操作培训，每年度进行各项考核。 2 30 中 原辅料 原辅料质量不合格 原辅料硫酸镁含量不合格或杂质超标，导致产品质量不可控 5 未按照入库规程进行原辅料入库；原辅料库环境不符合要求 1 原辅料入库实行双人验收，且药检人员对原辅料进行抽检。原辅料库每天监测温湿度并有防虫防霉措施 2 10 低 设备 天平未定期及时校准 硫酸镁含量可控但不稳定 3 设备管理人员因各种原因未及时进行天平校准 3 设备管理人员职责规定必须及时校验设备；天平侧部贴有校准结果和时效 1 9 低 方法 含量测定方法未验证 含量测定结果不准确，导致产品质量不可控 4 相关法规变更、检测方法变更、首次使用未验证 3 制订了相关岗位职责和操作规程 2 24 低 根据硫酸镁含量偏差风险因素分级结果，人员是硫酸镁口服溶液中硫酸镁含量偏差风险控制的关键。对此，我们进行如下改进措施：重新审核岗位职责、管理规程及操作规程等文件，由岗位人员、管理人员共同参与修订，增强文件的可操作性；人员培训时：理论培训需结合实际案例进行，同时注重现场操作的讲解且讲解结束后需进行全员实际技能操作，培训考核以笔试和实际操作相结合，并不定期进行考核，随时保证岗位人员的操作水平和理论知识水平。
4.1. 结果
4.2. 质量风险前瞻性管理
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医院制剂的很多品种为小批量、经常性生产品种，结合医院制剂的国家政策、制剂本身、医药市场等因素影响，原有的经常性生产品种也可能因为政策变化导致大幅减产[11]。在对医院制剂进行质量分析时，存在医院制剂年生产批次少，难以进行趋势分析的问题。因此，我们采用在年度产品批次少于10批时，对这些批次的生产数据进行罗列，避免因人员更替等原因导致数据丢失，同时可确保产品年度质量回顾工作的开展。但该阶段只确认年度该产品所有质量数据未超出标准范围，不进行趋势分析。当10≤批次<25时，采用单值-移动极差控制图（I-MR控制图）对数据进行分析[12-13]，此时，对比第一阶段单纯的罗列数据，控制图可以直接反映单值、控制限、规格限、移动极差的分布，以及数据是否存在异常波动，可反映生产过程的大概趋势及稳定程度，判断过程是否受控。当数据足够多，即能收集25批次以上数据时，用Minitab软件中六合图对数据进行分析，除了可以有效观测到第二阶段情况外，还可考察样本正态分布情况，观察数据波动情况，以及从能力图中获得Cpk和工序性能指数（Ppk）等相关数据，为科学的评价工艺、流程的稳定性和可靠性提供数据支持。
常规控制图按用途可分为分析用控制图和控制用控制图。前者用来控制生产过程中有关质量特性值的变化情况，判断工序是否处于受控状态，后者主要用于发现生产过程是否有异常情况出现，以防不合格品产生。实际工作中，当数据积累足够多时，若与产品生产相关的各项因素没有发生变更，且控制图性能良好，绘制出的控制图就可用于生产过程的控制。在本文中，我们所绘制的控制图因控制限与规格线几乎重叠，且过程能力指数较低，只能用于分析用而不能转化成控制用控制图。
我们通过将能力六合图应用于医院制剂硫酸镁口服溶液的质量分析，发现虽然硫酸镁口服溶液的生产工艺处于受控状态，但存在潜在缺陷。基于风险管理理念，采用FMEA进行风险的前瞻性管理，并针对风险等级提出改进措施。但风险管理是一个持续、动态的过程，该改进措施能否有效控制风险还需进行一段时间的验证。只有风险得到有效控制，风险管理能力不断提高，才能使硫酸镁口服溶液的生产工艺更稳定，质量更优异。
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