Prevention and treatment of COVID-19 with Traditional Chinese Medicine

2019年12月，新冠肺炎得到首次报告，是一种由新型冠状病毒感染引起的以发热、乏力、干咳为主要表现的急性呼吸道传染病^[1]。世界卫生组织将该冠状病毒命名为2019新型冠状病毒（SARS-CoV-2）。新型冠状病毒属于冠状病毒科正冠状病毒亚科Sarbe病毒亚属β属的冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60~140 nm^[2]。新型冠状病毒与严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征病毒（MERS-CoV）同属于冠状病毒，具有相似的结构，由突刺糖蛋白(spike glycoprotein，S)、血凝素乙酰酯酶粒蛋白、膜糖蛋白、小分子被膜糖蛋白、糖衣壳磷酸蛋白和核糖核酸构成。血管紧张素转化酶2（angiotensin-coverting enzyme2，ACE2）是新冠病毒的宿主细胞受体。S蛋白在识别并结合宿主细胞表面受体与介导病毒包膜与细胞膜融合的过程中起到关键作用。S蛋白可能通过与人的ACE2蛋白互相结合感染人的呼吸道上皮细胞^[3-4]。

新冠病毒侵入细胞后，包膜会与细胞膜融合，释放病毒遗传物质RNA，在细胞内合成更多的RNA和病毒蛋白质结构，组成新的冠状病毒颗粒，通过高尔基体分泌至细胞外，感染新的细胞。病毒迅速蔓延到器官、支气管，最终到达肺泡引发肺炎。其临床表现为发烧、咳嗽、呼吸急促、氧饱和度下降，影像学表现有双侧肺炎，多发斑片状阴影和磨玻璃样阴影，严重者发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。大量病毒进入人体的同时，激活机体免疫反应，T细胞和巨噬细胞分泌白介素-6（IL-6）等大量炎症因子，机体对细胞因子产生过度的免疫反应从而产生全身炎症反应综合征，或称炎症因子风暴，严重者造成多器官的衰竭而死亡。

新冠肺炎在中医属疫病范畴，病因为感受疫戾之气，病位在肺，基本病机特点为“湿、热、毒、瘀”。国家卫生健康委办公厅、国家中医药管理局办公室下发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(试行第七版)，为新冠肺炎医学观察期、确认病例的轻型、普通型、重型、危重型以及恢复期患者提供了中药治疗方案。

医学观察期常表现为乏力伴发热或胃肠不适。确诊的轻型又分为寒湿郁肺症、湿热蕴肺症。普通型分为湿毒郁肺症、寒湿阻肺症。重型分为疫毒闭肺症、气营两燔症。危重型中医归为内闭外脱症，临床表现为呼吸困难、动辄气喘或需要机械通气，伴神昏，烦躁，汗出肢冷，舌质紫暗，苔厚腻或燥，脉浮大无根。各期各型推荐的中成药包括藿香正气胶囊、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊；中药注射液包括血必净、醒脑静、热毒宁、痰热清、参附、生脉、参麦注射液等。

值得注意的是清肺排毒汤被国家卫生健康委等部门推荐为中医临床治疗期首选用药，其适用于轻型、普通型、重型患者。对于危重型患者结合实际情况也可合理使用。基础方剂由麻杏石甘汤、射干麻黄汤、小柴胡汤、五苓散等方综合而成，方剂由二十一味中药组成：麻黄9 g、炙甘草6 g、杏仁9 g、生石膏15~30 g(先煎)、桂枝9 g、泽泻9 g、猪苓9 g、白术9 g、茯苓15 g、柴胡16 g、黄芩6 g、姜半夏9 g、生姜9 g、紫菀9 g、冬花9 g、射干9 g、细辛6 g、山药12 g、枳实6 g、陈皮6 g、藿香9 g。方中麻黄辛温，发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿，宣肺，解表以散邪；石膏辛甘大寒，清泄肺热以透邪。柴胡辛、苦，微寒，能疏散退热，升举阳气，黄芩苦寒，善清火散邪。方中诸药温凉并济，攻补兼施，针对寒、热、湿、毒、虚诸邪，共奏宣肺止咳、清热化湿、解毒祛邪之功效。可明显改善发热、咳嗽、乏力、咽干、食欲减退等症状，对淋巴细胞、中性粒细胞的指标改善明显，中西医结合治疗平均住院时间显著缩短。经临床救治观察进一步证实中西医结合使用清肺排毒汤对治疗新冠肺炎具有良好的临床疗效，总有效率90%以上^[5]。

金银花为忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb. 的干燥花蕾或带初开的花。能清热解毒，疏散风热。可用于风热感冒，温病发热。金银花含有机酸类、黄酮类、三萜皂苷类、挥发油类等成分，绿原酸、咖啡酸、槲皮素、木樨草苷等是抗流感病毒的主要活性成分，对甲型流感病毒、病毒性心肌炎、疱疹病毒及腺病毒均有抑制作用，其中，绿原酸和咖啡酸可与流感病毒被膜上的神经氨酸酶结合，从而抑制流感病毒的早期复制^[6]。金银花多糖能显著降低甲型流感病毒FM1株滴鼻感染小鼠的死亡率，延长小鼠的生存时间，减轻肺病变程度，抗病毒作用与增强机体免疫力有关^[7]。在金银花中发现一种植物miRNA-miR2911，作为新型的抗流感病毒成分，其结构稳定、耐煎煮，在体内肺部富集，可直接靶向H1N1、H5N1和H7N9甲型流感病毒，通过抑制H1N1编码的PB2和NS1蛋白的表达从而抑制病毒复制，其中，miR2911在体内、体外对H5N1和H7N9甲型流感病毒均有抑制作用^[8]。

麻黄为麻黄科植物草麻黄Ephedra sinica Stapf、中麻黄E. intermedia Schrenk et C. A. Mey. 或木贼麻黄E. equisetina Bge.的干燥草质茎。为发汗解表要药。用于风寒感冒，胸闷喘咳。麻黄主要含生物碱类成分，其中，甲基麻黄碱、L-麻黄碱和D-伪麻黄碱能明显抑制甲型流感病毒的体外增殖^[9]，麻黄碱还能抑制H1N1型流感病毒对犬肾细胞的感染，并呈浓度依赖性^[10]。

黄岑为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，属于清热燥湿药，能泻火解毒。可用于肺热咳嗽等症。黄芩根中分离出的黄酮类成分5,7,4-三羟基-8-甲氧基黄酮（异黄芩素-8-甲醚）可抑制小鼠感染流感病毒，对唾液酸酶有特异的抑制活性，并能抑制流感病毒膜融合及脱壳^[11]。黄芩苷还具有抗SARS冠状病毒的活性^[12]，并能缓解甲型流感病毒PR8诱导的小鼠肺炎性病理损伤，通过下调内质网应激反应和抑制组织细胞的凋亡，发挥抗流感病毒感染的作用^[13]。黄芩素具有明显的体外抗H1N1及H3N2流感病毒活性，并能减轻感染A型流感病毒的ICR小鼠的肺部炎症^[14]。黄芩苷可以通过抑制H1N1流感病毒的中后期mRNA的转录和复制，抑制神经氨酸苷酶活性，以及抑制病毒诱导的巨噬细胞和肺上皮细胞中促炎基因的表达，从而影响IL-6和IL-8等白介素的合成有关^[15-16]。

柴胡为伞形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.或狭叶柴胡B. scorzonerifolium Willd.的干燥根。为常用解表药，擅疏散退热，具有较好的解热、镇痛、抗菌和抗病毒作用，临床常用于急性上呼吸道感染等疾病的治疗。化学成分主要为三萜皂苷、挥发油、多糖、黄酮、木脂素、脂肪酸、香豆素、植物甾醇等。低浓度的柴胡丙酮提取物可明显抑制甲型H1N1病毒感染的犬肾细胞的病理改变，并可抑制甲型H1N1病毒感染的人支气管上皮细胞分泌细胞趋化因子（RANTES），表明柴胡丙酮提取物对犬肾细胞具有保护作用^[17]。

连翘为木犀科植物连翘Forsythia suspensa (Thunb.) Vahl的干燥果实。能清热解毒，消肿散结，疏散风热。主要用于风热感冒，温病初起。连翘具有抗甲型流感病毒作用，治疗甲型流感的中成药银翘散、连花清瘟胶囊均含有连翘，连翘苷为其重要活性成分，其机制为通过减弱MAPK信号和减少病毒RNP输出达到抗甲型H1N1流感的作用^[18-21]。金银花-连翘药对防治H7N9流感病毒具有较好疗效，两者成分具有协同效应。以H7N9的神经氨酸酶N9及其两种突变型N9-R294K和N9-R292K为受体，以金银花-连翘药对中24个化合物为配体，应用分子对接虚拟筛选结果表明，19个化合物可与H7N9神经氨酸酶结合。其中部分化合物的结合能力显著高于对照药奥司他韦羧酸盐。连翘酯苷A和亚油酸乙酯可望作为流感病毒H7N9的潜在抑制剂^[22]。

甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草G. inflata Bat.或光果甘草G. glabra L.的干燥根和根茎。具有淸热解毒，祛痰止咳的功效，并能调和诸药，缓解药物的毒性和烈性。甘草醇提液在体外对呼吸道合胞病毒有明显抑制作用，既能干扰其吸附、生物合成过程，也能直接产生杀伤作用^[23]，甘草主要活性成分甘草酸能够抑制冠状病毒毒株的复制（IC₅₀=0.27 mg/ml），干扰两种病毒的吸附和渗透复制的周期^[24]。新冠病毒与SARS冠状病毒进入细胞的途径均是通过ACE2受体，甘草酸可与ACE2结合，在抗新型冠状病毒方面值得进一步研究^[2]。

广藿香为唇形科植物广藿香Pogostemon cablin (Blanco) Benth.的干燥地上部分。能芳香化浊，和中止呕，发表解暑。用于暑湿表证，寒湿闭暑，鼻渊头痛等症。含挥发油、多酚类成分。所含的咖啡酰基多酚类化合物具有抑制A型流感病毒神经氨酸酶作用^[25]。广藿香醇能使感染流感病毒模型小鼠的存活率和存活时间均显著提高，明显减轻肺部炎症^[26]。

栀子为茜草科植物栀子Gardenia jasminoides Ellis的干燥成熟果实。味苦性寒，归心肺三焦经，能泻火除烦，清热利湿，凉血解毒。为治疗温毒疫病的要药。研究表明，栀子提取物流感病毒感染所致小鼠的肺部炎症有明显抑制作用，明显降低小鼠的死亡率，延长存活时间，同时降低小鼠血清中NO含量，在体外对流感病毒等6种病毒引起的细胞病变有明显抑制作用^[27]。

穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees的干燥地上部分。能清热解毒，凉血，消肿。用于感冒发热，咽喉肿痛，蛇虫咬伤等症。主要活性成分为二萜内酯类和黄酮类。穿心莲内酯具有多方面的药理作用^[28]。穿心莲内酯磺化物具有抗甲型流感病毒株（H1N1、H3N2）和乙型流感病毒株的作用，可用于预防甲型和乙型流感^[29]。以穿心莲内酯磺化物为主要成分的喜炎平注射液联合扎那米韦治疗甲型流感，临床药效优于单用扎那米韦，可降低扎那米韦使用量，且不产生耐药性^[30]。

免疫调节对于新冠肺炎的防治具有重要作用。轻症患者通过增强自身免疫力，依靠免疫机制清除病毒而较快痊愈。许多中药不仅能“祛邪”，还能“扶正”，帮助提高机体免疫功能以抵御疾病。因此，预防新冠肺炎以及在感染早期的治疗中，扶正祛邪具有重要价值。中医认为“邪之所凑，其气必虚”，“正气存内，邪不可干”。中药调节免疫功能除了增强免疫外，还有一些中药可以下调过度的免疫反应，缓解炎症风暴所致的损伤。中药对于机体免疫系统的调节功能与T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞以及细胞因子的产生和活性密切相关。

具有增强人体免疫功能的中药有人参、党参、明党参、黄芪、丹参、西洋参、白术、麦冬、地黄、北沙参等。明党参煎液和多糖能显著增加小鼠胸腺指数、脾指数、外周血细胞数、淋巴细胞数，促进网状内皮系统的吞噬功能^[31]。人参和丹参提取物对流感病毒A感染小鼠具有免疫调节作用，能促进肺特异性抗体IgA的产生^[32]。黄芪多糖是中药黄芪的重要活性成分，通过调节免疫器官、免疫细胞、免疫因子以及某些信使物质，具有显著的体内外免疫调节作用^[33]。楮实子可提高环磷酰胺致免疫功能低下小鼠的碳粒廓清率，促进血清溶血素形成，增强免疫功能^[34]。

白芍、昆明山海棠、青蒿等中药具有免疫抑制作用。雷公藤总苷能明显抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能，显著抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖和抗体生成，减少IL-1、IL-6等炎性细胞因子的生成，可作为中药免疫抑制剂^[35]。

青蒿具有抗疟疾作用，其主要成分青蒿素能明显抑制刀豆蛋白A诱导的T淋巴细胞增殖，对迟发型超敏反应小鼠模型也显示有免疫抑制效应 ^[36]。

金银花、地黄、白芍、忍冬藤、芦荟、大黄等中药对免疫系统具有双向调节作用。三七总皂苷对免疫功能具有双向调节作用，可增强T细胞介导的细胞免疫，抑制炎症因子，从而抑制免疫反应对靶器官的损伤，调节炎症和抗炎细胞因子网络的平衡，发挥免疫调节作用^[37-38]。西洋参对IL-6、IL-23A、IFN-α等大多数细胞因子产生上调作用，而对TNF-β及IL-13等少数细胞因子产生下调作用，从而达到增强免疫细胞作用^[39]。

金银花多糖能提高环磷酰胺诱导的免疫抑制型模型小鼠细胞免疫功能，提高胸腺、脾脏指数及IL-2的产生，溶血素抗体生成加快^[40]。而金银花提取物对刀豆蛋白A诱导下的小鼠淋巴细胞体外活化和增殖具有免疫抑制作用^[41]。生物信息学方法分析结果表明，金银花通过巨噬细胞中IL-12信号生成通路调节流感相关机体免疫，金属蛋白酶家族是潜在关键蛋白质^[42]。研究表明，许多中药复方对病毒性肺炎具有明确作用，如麻杏石甘汤对环磷酰胺模型小鼠能通过提高其机体免疫，调节细胞因子表达和分泌，从而减轻肺部炎症^[43]。

病毒进入人体后，激活了机体白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞，会分泌一些细胞因子，同时有大量感染病毒的细胞死亡，临床研究表明新冠肺炎重症患者相比轻症患者，血浆多种促炎因子包括IL2、IL6、IL7、IL10、IP10、MCP1、MIP1A、GCSF、TNF-α等表达水平明显增高，而这些炎性指标提示重症患者发生了细胞因子风暴^[44-45]。目前，糖皮质激素仍是直接降低细胞因子风暴的常用有效药物，然而应用糖皮质激素会抑制机体正常免疫力，不利于对冠状病毒的清除。因此，采用抗IL-6单抗、抗氧化剂、COX（环氧合酶）抑制剂、抗氧化剂、抗肿瘤坏死因子、中医药等疗法来避免或减缓炎症因子损伤是治疗新冠肺炎的一条重要途径^[46]。连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊、清开灵注射液等中成药可显著减轻模型小鼠肺部炎性损伤及炎性因子含量，在动物模型上证实对治疗新冠肺炎有效^[47]。

芍药苷能减轻博莱霉素诱导的肺纤维化模型小鼠炎症细胞浸润、间质纤维化和细胞外基质在肺组织中的沉积。其抑制肺纤维化的机制与通过抑制TGF-β/Smad途径的激活和IFN-γ的表达，抑制Ⅰ型胶原合成有关^[47]。

金银花具有明确的抗炎作用，其中绿原酸、咖啡酸及其酯类化合物、新绿原酸等成分有抗炎活性，能有效降低脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞炎症反应模型小鼠炎性因子NO、肿瘤坏死因子及IL-6的释放^[48]。金银花中的多酚类物质能够通过NF-κB炎症信号通路及有丝分裂激活蛋白酶(MAPKs)途径抑制促炎因子TNF、IL-1β、COX-2和IL-6等的分泌^[49-50]。

中医药在新冠肺炎的预防和治疗中具有明显优势，许多中药具有抗病毒、抗炎、免疫调节等作用，毒副作用低，尤其是一些药食两用的中药对免疫系统具有双向调节作用，通过增强机体免疫力提高机体抗病毒能力，同时对各器官具有保护作用。还可以下调过度的免疫反应，缓解炎症风暴所致的损伤。清肺排毒汤、麻黄、金银花、黄芪等中药在控制病情进展，维护心、肺、肾功能，保护靶器官以及调节免疫、退热、促进食欲等方面均有一定优势，且防护和治疗成本低，后遗症少，在新冠肺炎的疫情防控和治疗方面具有广阔的应用前景，值得进一步深入研究。